儿童自身炎症性疾病诊断与治疗专家共识重点内容.docx

儿童自身炎症性疾病诊断与治疗专家共识重点内容摘要自身炎症性疾病(autoinflammatorydiseases,AIDs)是由基因突变引起其编码蛋白发生改变，造成固有免疫系统失调而引起全身炎症反应的一组疾病。这组疾病以反复或持续的炎症反应为特点(急性时相炎症蛋白升高缺乏适应性免疫系统的参与(缺乏自身反应性T淋巴细胞和自身抗体XAIDs种类繁多，临床表现和发病机制多样，根据其临床特点及发病机制分为不同种类。对于起病年龄小、具有反复发作性的发热和其他全身炎症反应表现及家族史的患儿需考虑到AIDs的可能，明确诊断依赖于病史、临床表现口基因检测结果的综合分析。治疗AIDs的常用药物包括非苗体类抗炎药物、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。早期诊断并积极治疗AIDs可有效减轻全身炎症、缓解脏器损伤、降低远期并发症的发生率。为规范AIDs的诊治，中华医学会J斗学分会风湿病学组等特制定儿童AIDs诊断与治疗专家共识。关键词自身炎症性疾病；诊断；治疗；共识自身炎症性疾病(atoinflammatorydiseases,AlDs)是由基因突变引起其编码蛋白发生改变，造成固有免疫系统失调而引起全身炎症反应的一组疾病。近年来，对AIDs的认识逐渐加深，但由于AIDs常表现为多系统受累，临床表现复杂多样，与自身免疫性疾病、感染、肿瘤等疾病鉴别困难，诊断有一定难度;治疗水平远远落后于其他风湿免疫性疾病，导致目前AIDs的治疗方案欠规范。因此，AIDs的早期识别、早期诊断及合理治疗仍然存在巨大挑战。为规范AIDs的诊治，特制定儿童AIDs诊断与治疗专家共识，对AIDs的定义、分类及临床表现、诊断思路、治疗策略、几种主要的AIDs进行阐述以提高对AIDs这组罕见风湿免疫性疾病的诊断和治疗水平。1、定义最早被认识的AIDs是一组符合孟德尔遗传规律的周期性发热，称为遗传性周期性发热综合征，其特征是不定期或周期性发作性发热伴局部炎症,包括家族性地中海热（familialMediterraneanfever,FMFXNLRP3相关AIDs（NLRP3-associatedautoinflammatorydisease,NLRP3-AID）（或冷炎素相关周期性综合征,cryopyrin-associatedperiodicsyndrome,CAPSX甲羟戊酸激酶缺乏症（mevalonatekinasedeficiency,MKD）和肿瘤坏死因子（TNF）受体相关周期性综合征（TNF-receptorassociatedperiodicsyndrome,TRAPS）等。目前AIDs已经成为一组涵盖范围非常广泛的疾病谱。广义的AIDs不仅包括40余种单基因疾病还包括了一些以前被认为是自身免疫性疾病的多基因病，如全身型幼年特发性关节炎（sJIA成人Still病、白塞病、克罗恩病和银屑病112018年国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）及AlDs研究组织共同对AIDs的定义做了更新，AIDs是由固有免疫系统缺陷或紊乱引起的一组疾病，这组疾病以反复或持续的炎症反应为特点（急性时相炎症蛋白升高缺乏适应性免疫系统的参与（缺乏自身反应性T淋巴细胞和自身抗体）2o狭义的AIDs主要是指基因突变引起固有免疫失调的单基因遗传病。本文AIDs是指狭义的疾病。2、分类及临床表现AIDs种类繁多，临床表现和发病机制多样，目前主要从临床表型和基因突变影响的炎症信号通路两方面对其进行分类。2.1根据AlDS临床表型分类由于发热和皮疹是AIDS较常见的表现，AlmeidadeJesus和Goldbach-Mansky3提出了以发热和皮疹特点为依据的疾病分类方法，该分类方法主要将AIDs分为6大类也有学者根据发热和脏器受累情况4疾病临床表现和发病机制特点5对AIDs进行分类。尽管基于临床表型的分类方法在临床工作中能提供一定参考，但无法完全满足日益更新的AlDS疾病谱诊断的需求。2.2根据炎症信号通路进行分类为深入理解疾病发病机制并精准地指导诊断和治疗，Manthiram等6根据参与疾病的主要炎症信号通路将AIDs分为以下几类：炎性小体疾病也称为白细胞介素（IL）-I信号通路疾病L干扰素（IFN）信号通路疾病、核因子（NF）-B信号通路疾病、蛋白折叠障碍疾病、其他细胞因子相关疾病、其他分类不明疾病，各类疾病及相应临床表现见表2。本共识建议临床诊治过程中应用此分类方法，但此分类方法并非绝对，因为各信号通路存在一定的交叉相互影响。3、诊断思路3.1AIDs预警表现对于小年龄儿童（45岁）不明原因反复发热，并伴有以下2项以上者：（1）反复皮疹；（2）关节痛/炎；（3）口腔溃疡；（4）反复胸痛或腹痛；（5）肺间质病变；（6）反复头痛、呕吐、智力减退；（7）结膜炎、虹膜睫状体炎等眼部病变；（8）不明原因耳聋；（9）不明原因肝脾和淋巴结大；（10）炎症指标，如血常规白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）反复升高，在充分排除其他风湿免疫性疾病、感染和肿瘤等后，应考虑AIDs的可能。3.2询问病史对于可疑AIDS的患儿深入挖掘病史对疾病的诊断非常重要。3.2.1家族史仔细询问家族史，包括种族、地区、三代以内有血缘关系的家属所患疾病，尤其需要关注与患儿有类似临床表现者、其他炎症性疾病患儿（如炎症性肠病、银屑病等），并绘制家系图。3.2.2年龄起病年龄越早越应警惕AIDs0如慢性婴儿神经皮肤关节（chronicinfantileneurologiccutaneousandarticular,CINCA）综合征患JU主往出生后数天即发病。如果患儿临床表现不典型或起病晚，则需要考虑存在低外显性基因突变或体细胞嵌合突变。3.2.3发热询问热峰、发热持续时间和间隔时间非常重要。例如FMF多数情况下每次发作时间不超过3d0发作间隔时间在许多AIDs并无特殊规律，但在周期性发热和伴口疮性口炎、咽炎、淋巴结炎（PFAPA）综合征患儿，发作间隔时间大多数非常固定，一般为4周。3.2.4皮疹皮疹是AIDs常见伴随症状，常见皮疹包括尊麻疹、口腔/外阴溃疡、冻疮样皮疹、鱼鳞病样丘疹、红斑、眶周水肿、脓疱疹、坏疽性脓皮病、网状青斑等。可疑病变应尽量行皮肤活检，以寻找组织病理学改变的证据。3.2.5关节症状关节肿痛也是AIDS常见伴随症状之一，问诊和查体时应明确关节肿痛的部位，并通过影像学检查明确骨关节病变的范围、性质和严重注3.2.6脏器受累情况AIDs可累及全身多脏器。心、肺和消化道是常见的受累器官。浆膜炎可导致AIDs患儿出现腹痛(腹膜炎I胸痛(胸膜炎)，也可出现心包炎、鞘膜积液等。无菌性胸膜炎和腹膜炎所导致的胸痛、腹痛，最常见于FMFo消化道受累除了无菌性腹膜炎引起的腹痛外，腺昔脱氨酶2缺乏症(deficiencyofadenosinedeaminase2,DADA2)弓起的腹部血管炎症也可引起剧烈腹痛，需与外科急腹症进行鉴别。中枢神经系统受累常见于穆克勒-韦尔斯综合征(Muckle-Wellssyndrome,MWS)和ClNCA综合征，可以有头痛、智力发育迟滞、听力下降等，通过脑脊液、头颅影像学检查和听力筛查可以发现无菌性脑膜炎、脑积水、脑萎缩、感音神经性耳聋等。在IFN信号通路疾病中，中枢神经系统受累主要表现为颅内钙化、癫痫、脑梗死。脑卒中也是DADA2最常见的表现。眼科检查在AIDs的诊断中尤为重要，需要注意有无葡萄膜炎、结膜炎、巩膜炎、青光眼、视乳头水肿等。3.3追溯化验检查为明确AlDS的诊断，必须追溯和分析患儿发病以来甚至是自出生后开始的化验检查,包括CRP、白细胞、中性粒细物口ESR0对比发作期与发作间期上述炎症指标的变化,有助于鉴别不同类型的AlDs03.4基因检测对于临床高度怀疑AlDS的患儿，应尽早行基因检测，将患儿的临床表型和基因测序结果结合分析可以更加高效精准地诊断AIDso3.5诊断流程在除外其他风湿免疫性疾病、感染和肿瘤的情况下，将患儿的病史、临床表现和基因检测结果结合起来方可诊断AlDS74、治疗策略AIDs种类繁多，目前可选的治疗药物包括传统药物和靶向药物，如何早期快速控制炎症、降低致残和致死率依赖于不同药物的合理、规范联合使用。4.1非苗体类抗炎药物非备体类抗炎药物可以改善AIDS患儿的发热和关节症状，对于以发热和关节炎为主要表现的AIDS患儿可作为基础用药4.2糖皮质激素糖皮质激素对于控制AIDS患儿的炎症反应有重要作用。其剂量因病情而异，一般泼尼松0.52.0mg(kg-d),最大剂量为60mg/d,分次口服，炎症明显的患儿可予甲泼尼龙冲击治疗，剂量为1530mg(kg-d),连用35d,每日最大剂量为1go因其不良反应较大，尽量避免长时间、大剂量应用，病情稳定后逐渐减量，具体应用疗程依炎症控制程度而定。4.3秋水仙碱秋水仙碱是治疗FMF的经典药物，不仅可以快速控制发热等症状，还可降低淀粉样变性的发生率。剂量为<5岁，40.5mg/d;510岁，051.0mg/d;>10岁，1.015mgd0使用时注意胃肠道、神经系统和血液系统等不良反应的发生。4.4免疫抑制剂免疫抑制剂的联合使用有助于控制病情,有利于糖皮质激素的减量。甲氨蝶聆、环泡素为最常用的免疫抑制剂，甲氨蝶聆按1015mg/m2周口服最大剂量每周15mg环抱素按35mg/kgd),最大剂量150mg/d口服，用药过程中应注意监测血药浓度。对于脏器受累明显的患儿可选择环磷酰胺静脉冲击治疗，肺部病变为主者按300400mg/m2,1次/月静脉输注，具体疗程根据病情决定。4.5沙利度胺沙利度胺具有特异性免疫调节作用,能抑制单核细胞产生TNF,还能协同刺激人T淋巴细胞，辅助T淋巴细胞应答，并可抑制血管的形成和黏附分子的活性。沙利度胺可有效缓解关节症状和控制体温，也可用于AIDs的治疗。一般3岁以上儿童考虑应用，12mg/(kgd),最大剂量为25mg/次，3次/d口服。用药过程中需注意监测神经系统的不良反应。4.6生物制剂4.6.1TNF抑制剂以TNF-为靶向的生物制剂包括TNF受体抗体融合蛋白(依那西普人鼠嵌合TNF单克隆抗体(英夫利昔单抗)及完全人源化的TNF单克隆抗体(阿达木单抗X依那西普用于治疗TRAPS取得了良好的疗效。英夫利昔单抗也被证实对TRAPS和Blau综合征有较好的治疗作用，剂量为35mg/次，每46周应用1次，用药间隔时间视病情而定。4.6.2IL-I抑制剂IL-IB活化途径的靶向治疗是AlDS有效的治疗手段。国外目前IL-IB拮抗剂主要包括阿那白滞素、列洛西普、卡那单抗和格沃吉珠单抗，具体作用机制及剂量见表4o阿那白滞素可用于治疗秋水仙碱无效的FMF、高IgD综合征(HIDS),也有治疗NLRP3-AID成功的病例，对TRAPS,Blau综合征、化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病-座疮（pyogenicarthritis,pyodermagangrenosumandacne,PAPA）综合征和IL-I受体拮抗剂缺乏症（DIRA博也有治疗作用。列洛西普于2009年被美国食品药品监督管理局批准用于4岁以上家族性寒冷性自身炎症综合征（familialcoldautoinfla-mmatorysyndrome,FCAS）和MWS患儿。卡那单抗用于治疗NLRP3-AID有良好的效果。格沃吉珠单抗主要用于治疗FCAS和MWS患儿。4.6.3IL-6抑制剂人源型抗人IL-6受体的单克隆抗体（托珠单抗）用于部分AIDs有一定疗效，可有效控制全身炎症和关节症状，有研究表明其用于治疗MWS有良好的效果。托珠单抗为静脉滴注给药,812mg（kg次），每24周1次。4.7小分子靶向药物JAK抑制剂是一种很有前景的治疗AIDs的药物8