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    2023新生儿Fc受体抑制剂在神经系统自身免疫性疾病治疗中的研究进展.docx

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    2023新生儿Fc受体抑制剂在神经系统自身免疫性疾病治疗中的研究进展.docx

    2023新生儿FC受体抑制剂在神经系统自身免疫性疾病治疗中的研究进展摘要神经系统自身免疫性疾病是人体免疫系统攻击自身神经系统,从而造成相应组织结构破坏和功能损伤的一类疾病。大量的基础研究和长期的临床实践已证实,干预性地清除致病性自身抗体能够有效减轻免疫损伤、抑制病情进展、改善预后。新生儿FC受体(FCRn)介导的IgG循环保护机制成就了IgG的长半衰期和血浆中的高水平。FCRrI抑制剂能够靶向阻断FcRn与IgG的结合,加快IgG的清除,降低IgG水平。因此,将FcRn抑制剂用于治疗神经系统自身免疫性疾病理论上有助于加快致病性IgG的清除、取得良好的临床疗效,应用前景可观。近年来这方面的研究已取得了较大的进展,文中将对此进行综述。神经系统自身免疫性疾病是机体免疫系统功能异常导致神经系统被攻击损害的疾病,以免疫细胞活化和自身抗体过度产生为主要特征。流行病学数据显示,我国该类疾病的总体发病率为1.964/10万人,平均住院日为8-21d1,该类疾病严重影响患者的身心健康,并带来了沉重的医疗负担。在神经系统自身免疫性疾病发病过程中,致病性IgG具有重要意义。IgG的长半衰期得益于新生儿FC受体(neonatalFcreceptor,FcRn)介导的IgG循环保护途径2o当FcRn与IgG的结合被FcRn抑制剂靶向阻断后,加速了IgG(包括致病性IgG)的降解和清除。目前,多种FcRn抑制剂在神经系统自身免疫性疾病治疗的研究中已显示出良好的疗效和广阔的应用前景。我们以'自身免疫性疾病""神经系统自身免疫性疾病""免疫球蛋白G""新生儿Fc受体""FcRn抑制剂""autoimmunediseases",neurologicalautoimmunedisease",immunoglobulinG""IgG""FcRn""FcRninhibitors"等作为主题/关键词/摘要,通过中国知网、万方、维普及PubMedxWebofScience.GOogIeSCholar数据库,检索国内夕卜2023年4月前已发表的相关文献和资料,检索语种限定为中文和英文。根据已找到的资料总结了FcRn抑制剂在神经系统自身免疫性疾病治疗中的研究进展,并综述如下。-、FcRn的生物学特点与FcRn抑制剂治疗机制FcRn是一种位于细胞膜表面的Fc受体,其结构与主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex)-I类分子类似,是由相对分子质量约50000的o三链和相对分子质量12000的R2m轻链非共价结合组成的异二聚体30FCRrl最初在新生儿肠上皮细胞中被发现,被认为是一种负责将母体IgG转运至胎儿的受体4;后续研究发现,FcRn能够保护IgG和白蛋白不被胞内溶酶体降解,借助FcRn介导的pH依赖性再循环,IgG或白蛋白的血浆半衰期得以延长,那些未与FcRn结合的IgG和白蛋白将被转运至溶酶体中降解50目前已完成/正在进行临床研究的FcRn抑制剂是Fc片段/人源化抗单克隆抗体,在酸性和中性环境下对FcRn的亲和力都高于野生型IgG,可特异性阻断体内FcRn与IgG的结合,加快致病性IgG的清除,从而缓解症状或控制病情进展6oFcRn抑制剂的应用使得靶向治疗IgG介导的神经系统自身免疫性疾病更为精准。二、FCRn抑制剂在神经系统自身免疫性疾病中的研究致病性IgG自身抗体在许多神经系统自身免疫性疾病如重症肌无力(myastheniagravis,MG)、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorder,NMOSDX慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy,CIDP自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis,AE多发性硬化(multiplesclerosis,MS)等的发病机制中起着核心作用。目前,FcRn抑制剂已在多个神经系统自身免疫性疾病中开展了基础研究和临床研究(表1),具体如下。(一)MGMG是自身抗体介导,作用于神经肌肉接头,导致全身或局部骨骼肌无力的自身免疫性疾病,MG患者体内可以分别检测到乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptors,AChR)抗体、肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle-specifictyrosinekinase-antibody)抗体、低密度脂蛋白相关蛋白4(lowdensitylipoproteinreceptor-relatedprotein4)抗体等7近年来,FcRn抑制剂在MG中的临床研究取得了令人瞩目的进展,简述如下。1.efgartigimod:efgartigimod是IgGlFC单克隆片段,在5个残基处发生突变(Met252TTy匚Ser254-*Thr、Thr256TGlu、His433Lys.Asn434Phe),增强了其在酸性和中性环境下与FcRn的结合亲和力,同时保留了与FcRn相互作用的pH依赖性8,90其I期临床研究(NCT03457649)在健康志愿者中未观察到严重的治疗期出现的不良事件(treatmentemergentadverseevents,TEAE),且研究中只有IgG水平降低,白蛋白水平没有改变,显示了较好的安全性和耐受性9LU期临床研究(NCT02965573各24例AChR-全身型MQgeneralizedMG,gMG)患者随机分为efgartigimod治疗组和安慰剂对照组,结果显示efgartigimod组中,患者的总IgG水平和AChR抗体水平呈现出快速、显著和持续的下降,75%患者的MG日常生活能力量表(MyastheniaGravisActivitiesofDailyLiving,MG-ADL)评分至少连续6周有临床意义的改善,而对照组仅为25%(P=0.0391)100其In期临床研究主要有ADAPT研究、ADAPT+研究和ADAPT-SC3项,分述如下:(1)ADAPT研究(NCTO3669588):该研究按照随机、双盲、安慰剂对照设计,纳入了167例gMG患者,结果显示,efgartigimod治疗AChR-gMG起效快,疗效好,未观察到其他免疫球蛋白和白蛋白水平降低。最常见的不良事件是头痛,绝大多数不良事件为轻度或中度。efgartigimod为gMG患者带来的较好临床获益同时显示了良好的安全性和耐受性11,鉴于此,美国食品药品监督管理局(FoodandDrUgAdministration,FDA)于2021年12月批准了efgartigimod对AChR-gMG的适应证12,这是FDA批准的首个用于临床的FcRn抑制剂。(2)ADAPT+研究(NCT03770403):该研究是在ADAPT研究基础上进行的长达3年的开放标签扩展研究,旨在评估efgartigimod治疗gMG患者的长期疗效、安全性与耐受性ADAPT研究中91%151/167)的患者参与了ADAPT+研究130中期研究结果显示,AChR-gMG患者在每个治疗周期中均观察到MG-ADL和定量重症肌无力评分(QuantitativeMyastheniaGravis,QMG)得分改善,总IgG水平和AChR抗体水平也有显著下降,不良事件发生率与ADAPT研究相似130研究结果提示:efgartigimod长期治疗可使AChR-gMG患者实现持续且可以重复的临床改善,同时保持良好的安全性和耐受性;对于发病初期严重的AChR-gMG患者,efgartigimod起效迅速且疗效强,能尽快改善症状;对于症状偏重且原有方案疗效有限的AChR-gMG患者,efgartigimod可在改善临床症状的同时减少传统免疫治疗的剂量,以减少不良反应和提高治疗的耐受性13(3)ADAPT-SC(NCT04735432):该研究纳入了110例成年gMG患者,评估了efgartigimod皮下注射与静脉输注的药效学非劣效性141研究达到了非劣效性的主要研究终点,即与静脉输注组相比,皮下注射组在第29天时总IgG的降低具有非劣效性;同时达到了其他关键次要研究终点,而且安全性与ADAPT研究一致14相信在不久后,efgartigimod的皮下注射剂型将为gMG患者提供更为便捷的给药方式。2.rozanolixizumab(UCB7665):rozanolixizumab是一种皮下给药的人源化IgG4抗FcRn单克隆抗体通过特异性阻断FcRn与IgG的结合,阻断IgG的内循环,导致血浆IgG水平降低15在健康志愿者中开展的I期临床研究(NCT02220153)结果显示,rozanolixizumab能够诱导血浆IgG水平和每个IgG亚类快速且持续地降低,同时具有良好的安全性和耐受性160其U期临床研究(NCT03052751)纳入43例gMG患者,血浆IgG水平和AChR抗体水平出现了明显下降17结果显示在第29天,患者QMG、MG-ADL和重症肌无力复合量表(MyastheniaGravisComposite)评分的应答率都较高17,这意味着对gMG患者的症状和预后产生了有临床意义的改善。其W期临床研究(NCT03971422)纳入了200例gMG患者,结果显示与安慰剂组相比,rozanolixizumab组患者的MG-ADL评分相对基线差异有统计学意义,所有次要终点也均具有统计学意义,且具有良好的耐受性180研究结果显示,rozanolixizumab在治疗gMG方面极具潜力,有望为MG治疗带来新突破。3.巴托利单抗(batoclimab,HBM9161):巴托利单抗是一种靶向FcRn的全人源化IgGI单克隆抗体,可阻断FcRn与IgG结合,加快IgG的清除191巴托利单抗是首个在我国获得MG临床研究证据的FCRn抑制剂。在健康志愿者中开展的I期临床研究(NCT03971916)结果显示,该药物能够诱导血浆IgG水平快速且持续地降低,同时具有良好的安全性和耐受性,没有严重的不良事件发生19。其II期临床研究(NCT04346888)在中国纳入了30例中至重度gMG患者,将其随机分到巴托利单抗组(340mg/680mg)或安慰剂组20第43天,巴托利单抗组临床显著改善的患者人数高于安慰剂组,尤其是在MG-ADL和QMG评分得分方面明显改善20o巴托利单抗引起的血浆白蛋白水平剂量依赖性降氐,在停药6周后自行恢复至正常水平;头痛的发生率远低于其他FcRn抑制剂20Jo该研究结果表明,巴托利单抗在中国gMG患者中治疗有效且安全。后续在132例gMG患者中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、n/I11期运营无缝、成组序贯设计的In期临床研究(NCT05039190)已经完成,该研究取得了积极的研究结果,不仅达到了主要和次要研究终点,同时其治疗上总体安全且耐受性良好21这是巴托利单抗在全球范围内的首个具有积极结果的关键性试验,该药是首个在中国gMG人群中被证实有效且安全的FcRn抑制剂。4.nipocalimab(M281):Epocalimab是一种靶向FcRn的高亲和力、全人源、非糖基化IgGI单克隆抗体,能特异性阻断FcRn与IgG结合,加速内源性IgG清除22o其I期临床研究(NCT02828046)结果显示该药物能够诱导血浆IgG水平剂量依赖性降低,同时展现了良好的安全性和耐受性,没有严重不良事件发生22其II期临床研究(NCT03772587)结果显示68例gMG患者应用nipocalimab后症状显著改善,51.9%的患者MG-ADL评分得分呈现快速、显著和持久性降低,与安慰剂组相比差异有统计学意义23JeFiipocalimab在gMG患者中表现出良好的耐受性、安全性和有效性。其HI期临

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