2023儿童骨骼发育异常矮小：COMP基因变异所致儿童骨骼发育障碍.docx

2023儿童骨骼发育异常矮小：Ce)MP基因变异所致儿童骨骼发育障碍摘要儿童骨骼发育异常相关矮小为原发性生长障碍，其特征为骨和(或)软骨异常，还可累及肌肉、韧带和肌腱，常表现为非匀称性矮小。随着分子检测技术的广泛应用，越来越多患者获得了病因诊断，同一骨病可以由不同基因变异引起，且同一基因的不同位点变异可以引起不同骨病。其中COMP基因变异所致的儿童骨骼发育异常常以矮小的主诉来诊,属于罕见病，易误诊漏诊。COMP基因变异可致假性软骨发育不全(pseudoachondroplasia,PSACH)及多发性骨篇发育不良(multipleepiphysealdysplasia,MED)两类疾病。骨龄片可以发现掌指骨和骨骨后异常的迹象，但因表型差异大，临床认识不足，早期发现并诊断存在一定困难，该文主要针对COMP基因变异所致儿童骨骼发育异常相关矮小做论述，旨在加强对该病的认识。矮小症是儿科内分泌专业门诊常见的疾病10其中有一类患儿为骨骼发育异常所致，且常常累及脊柱和四肢，表现为非匀称性矮小，属于原发性生长障碍大类。2019年国际骨骼发育不良学会根据临床、影像、分子表型将骨骼发育不良分为42类，包含461种疾病，近20年采用分子检测技术，在425种儿童骨靓发育异常疾病中发现了437个致病性基因变异，同一个基因的不同的致病性变异可以引起几种表型，且一种表型可以由不同基因的变异引起2-4。分子检测技术的应用明确了许多儿童骨骼异常疾病的致病基因，为临床医师进行精确诊断提供帮助，并促进了遗传性儿童骨骼异常疾病重新分类，同时推动临床医师及科研人员在该领域开展相应的研究。其中的COMP基因变异所致的儿童骨骼发育异常报道罕见，常以矮身材为主诉于医院就诊。鉴于临床医生对该病疾病谱并未完全认识易忽视骨X片的影像学表现而漏诊或误诊为软骨发育不全(ACH)。本文就针对编码软骨寡聚基质蛋白(COMP)的基因变异引起的骨骼发育异常所致矮小进行论述。1COMP基因及功能COMP基因位于19号染色体(19p12-13.1),包含19个外显子和18个内含子基因大小约8.5kb,cDNA长度是2471bp3-51编码CoMP,又称血小板反应素-5,属于血小板反应素蛋白家族(thrombretinproteinfamily,TSP)oCOMP是软骨细胞分泌的非胶原细胞外基质糖蛋白，由5个组成相同的糖蛋白亚基构成，每个亚基由1个N端螺旋结构域(N-terminalcoiled-coildomain,NTD)、4个2型类表皮生长因子(EGF)重复序列、7个3型(type3,T3)钙结合重复序列和1个C端球状结构域(C-terminalglobulardomain,CTD)组成。T3重复序列在每个亚基中具有5个高度保守的天冬氨酸残基和两个钙结合位点。COMP在哺乳动物物种的结构上是保守的。功能上，COMP能够与许多其他软骨细胞外基质成分相互作用，包括I型、U型、IX型、疝型和XIV型胶原、纤连蛋白和蛋白聚糖。Ce)MP最初是从软骨中分离的，后来发现可在多种组织中表达，如成纤维细胞、肌腱、韧带、滑膜、血管平滑细胞、肌成纤维细胞、乳腺癌细胞、心肌细胞和活化血小板5-11。COMP具有催化胶原的装配，促进胶原纤维的形成，它与软骨细胞的凋亡、细胞黏附、肢体的发育、器官的形成以及骨骼系统的发育相关5。软骨细胞增殖通过COMP的表皮生长因子样结构域与颗粒蛋白-上皮素前体的相互作用而发生。另外，CoMP主要在肌腱中与小胶原纤维结合，特别是在纤维的间隙区域，增加了肌腱机械应力的强度。COMP储存在血小板展页粒中，在血小板活化后释放和合成。CoMP还可以通过抑制凝血酶诱导的血小板聚集、活化和撤销以及凝血酶介导的纤维蛋白原切割来结合凝血酶减缓凝血.COMP基因变异导致蛋白质错误折叠，引发软骨细胞过早死亡和软骨内骨形成障碍。基因突变可以干扰蛋白质的结构及向细胞外基质输出过程，从而使COMP滞留在生长板软骨细胞的内质网中，构成细胞内基质网络，引起持续的内质网应激和未折叠蛋白质反应。未折叠蛋白质反应通过重新折叠或降解来清除错误折叠的蛋白质，以维持内质网稳态。尽管变异的COMP选择性激活未折叠蛋白质反应，但内质网的清除作用不会发生，导致氧化应激，炎症，使细胞死亡增加和软骨细胞增殖减少，导致生长板软骨细胞过早死亡，限制长骨的生长。此外，COMP通过介导软骨纤维与纤维外基质之间的相互作用发挥界面作用，变异的COMP干扰了细胞外基质的形成，从而导致韧带松弛，引起早期关节损伤7-9,11。2临床表现COMP基因变异所致儿童骨骼发育异常主要分为两类,即假性软骨发育不全（pseudoachond-roplasia,PSACH）及多发性骨靓发育不良（multipleepiphysealdysplasia,MED）6,均为常染色体显性遗传性疾病。这两种疾病是独立但重叠的骨软骨发育不良，具有相似的临床和病理表现以及遗传基础。2.1假性软骨发育不全（PSACH）PSACH是一种罕见病，目前全球尚无明确统计的患病率，约为1/30000,而我国目前尚无明确的患病率调查数据10-111995年有研究发现该病由COMP基因变异所致，表现为严重的矮小伴短肢。该类患儿在出生时身长、体重、面容多无异常表现,多在2岁左右即开始学习走步的时候发现其矮身材（为非匀称性矮小1短肢短指（趾）、骨骼畸形（肘外翻，膝内翻、膝外翻、臀部后翘、手镯征、脚镯征等），面容及智力多正常，也可有特殊面容（具有独特的面部棱角外观）。随着年龄增长，其生长速率下降，会出现关节疼痛、步态异常、骨关节炎等12-150疼痛始于儿童期，是重要的并发症，可能来自潜在的软骨细胞生长板病变，而成年期疼痛反映了骨关节炎改变，大多数成人需要骰关节置换术。成年后的平均身高女性116cm男性120cm。2.2MEDMED的发病率为1200001IooOO16,为较轻的骨骼发育异常，在2岁之前没有症状。童年早期，患儿运动后会出现蹴关节及膝关节的疼痛，骨器骨化中心的发育小而无规则，其中膝和骰的骨箭发育异常最为显著，同时出现关节僵硬、走路蹒跚步态、短趾（指）以及膝内外翻，但是脊椎轻微受累或正常，智力不受影响。成人期，明显的特征是矮身材，出现早发型的骨关节炎及大关节受累。有些患者有特殊面容可以帮助诊断。虽然在MED中观察到轻度至中度矮小，但有些患儿可达平均身高17。2.3PSACH和MED联系与区别PSACH可导致严重的矮小，而MED导致的矮小较轻，同时这两种疾病有交叉，临床矮小严重程度、变异性从严重到轻度不等。所有PSACH病例都是由COMP变异引起的，但只有66%的MED病例是由COMP变异引起的,变异的患病率不随种族或性别而变化。其余MED的病例中,已有SLC26A2、C0L9A1xCOL9A2.COL9A3和MATN3基因变异的报道15。与COMP基因变异所导致的MED相比，这些基因变异所导致的MED发病年龄较晚，大关节表现明显，无短指。短指趾表现是COMP基因变异所引起的PSACH和MED的共同特点。几乎所有PSACH和MED患儿的出生身长均正常，但PSACH大多在12岁时诊断，成年身高通常在-3SD以下；而MED患儿多于5岁左右诊断，成年终身高正常或中度矮小（一般U5170cm）。临床表现上MED患儿矮身材程度、早发性骨关节炎及关节疼痛症状不如PSACH患儿严重，MED较少有脊柱受累，具体见表1。«1不同指*住仪tl代什发货不全和多发件ITlK发Af不R何IK系和区*1桁匕名发件骨番发RKH出生"Kfii体金i£*正It*小产"程痘尸W至中度或年9W通拿住-srrF/#或中度*Wtt!45>170ca)W力止*E*IHE面怎强料的血修核角外晚分书特舞*»WttKBW墨黑或也拿#tt期经0受U或正Ir(>在fl爱V哗*有等步态外俗有布Kifc生K火星大曾松他It佟，股骨去纬北融OsMMl丈H传大5吏牛化股付代方指似£«£«UMC*百分.几乎所在户%受*<tKXWtf<%ffQMtK¼MffiWVl骨四：相拒&金JC椎前凸Wtt.ftHft.椎皆a仆鱼W*1hK骨K«*K寿LX及我批例*I修间川相疑堵蜜、知籍小.日必04、敏电.K管价需2.HK<QI睛内障®以及美节&瑜融网M因钱#HrffJ4covUMftWd1Mifl2tw<W.号故蜜3在口6M¾COUPUMN:KMJM42.CO!/11½f>MMM<T36-n*).LM6*M为熊以变#OHM2COt943加IHr”¥14生*©，*4因T3W域中TM-T3S残K中的慌义度女多蛇惶断*612岁，岁冶力青（特敏输力：大步欧成人骞复IlKIVI!帙fXWttJftrr-HirifrfZx3实验室及影像学检查3.1实验室检查实验室检查多无异常#酎示，血常规、血生化（血钙、血磷）、血串联质谱、肝功能、肾功能、甲状腺功能、甲状旁腺激素等指标多在正常范围内，少部分患儿会出现维生素D缺乏。一般来说，PSACH和MED患儿的循环COMP水平明显低于正常人群18,可实验室测定血清COMP水平来协助诊断与鉴别诊断，但迄今尚未在临床实践中应用19°3.2影像学检杳3.2.1PSACH的X线特点除颅骨外，几乎所有骨骼均受影响。骨器骨化延迟及长骨骨靓、干萌端形状不规则，长骨缩短、股骨骨萌骨化不足和扁形脊柱。骨靓小且不规则；璇臼顶部增厚和不规则，儿童期椎骨变平,前喙通常在青春期消退；股骨头骨靓骨化延迟，骨萌小而扁平；脊柱侧凸和腰椎前凸也是该病较为显著的特点20。3.2.2MED的X线特点骨萌闭合前X线片主要表现为对称性的骨箭发育延迟或发育不良，关节间隙增宽。骨萌闭合后典型骰关节X线片，表现为骰臼浅平或不规则形状，股骨颈变短，内翻畸形，股骨头骨靓变扁、碎裂、可呈"桑意样"；膝关节常可见关节面不规则扁平，股骨滑车浅沟，股问隆起扁平，多伴有不同程度的膝关节外翻畸形,腕骨及附骨聚集、变形、边缘不整，手足指（趾）骨短粗。3.2.3颅脑磁共振成像（MRI）患儿MRl多正常。3.3基因检测对疑似患儿行基因检测有利于对疾病进行早期诊断及鉴别。目前已报道了COMP基因200多个致病变异导致PSACH,大多数集中在第8至14外显子内21,这些外显子参与编码T3型钙结合重复结构域,热点变异为c.14171419del-GAC（D469del）.4诊断及鉴别诊断4.1诊断通过典型的临床表现和体格检查特征,结合相应的家族史进行初步评估；结合实验室检查，主要是影像学检查等（X线摄片至少需要骰部、膝、手和手腕以及脊柱的侧位片）和分子遗传学检测（单基因检测/多基因panel）,进行确定诊断。4.2鉴别诊断PSACH患者最易误诊为ACH,具体见表2。«2不同付保异常相关矮小的鉴别诊断娱编it传方式突变酬因在要临床表理影像学特征治疗软什发育不全常染色体出性遗传N"3嗝可T勾称性身材MM"大头修肥伴前辞.头械项部增大,全身管状ItC观利的肽类假物r.38f突出.而中部发育不电望现后凹.鼻变2.tflftl,什U端改变异般用点i;四肢氏骨近端啼短伴皮肤变.存皮质密度增高.尾精锺用多、肘关力伸展和旋转受限、椎椎，；槌间距抉手.悌肘指，三丈手、膝内in等Hm.#f<jf.仔小切iS狭卒等软骨发育低卜常染色体M件逾传FCFR3基再作匀：性身材修小.较ACH为