双重抗血小板治疗与消化道出血.ppt
双重抗血小板治疗与上消化道出血双重抗血小板治疗与上消化道出血Acute Coronary Syndromesby fibrinogen atplatelet receptors GP IIb-lllaat site of plaque ruptureplateletfibrinogenRupturedplaqueGP IIb-lllaGenerally caused by a partially occlusive,platelet-rich thrombus in a coronary arteryUnobstructedlumenthrombusArtery wallGP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素潘生丁潘生丁摄取 CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:20332041CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:20332041The CURE Investigators.N Eng J Med August 2001.Data on file从冠脉支架研发至今，PCI领域持续不断地飞速进展1986年年1994年年1999年年2002年年Puel&Sigwart 研发研发第一个冠脉支架第一个冠脉支架批准第一个祼金属支架批准第一个祼金属支架Palmaz-Schatz球囊扩张支架球囊扩张支架84.2%的经皮冠脉介入应用了支架的经皮冠脉介入应用了支架第一个药物涂层支架诞生第一个药物涂层支架诞生200720072007年中国共完成年中国共完成144673144673例例PCIPCI手术，手术，DESDES应用达到应用达到97.8%97.8%PCI领域演变领域演变The CURE Investigators.N Eng J Med August 2001The CURE Investigators.Lancet August 2001心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建的联合终点心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建的联合终点总体长期总体长期 结果结果The CURE Investigators.Lancet August 20010.150.100.050.010040100200300400累累积积事事件件率率p=0.002n=2658随访天数随访天数标准治疗标准治疗 波立维波立维 +标准治疗标准治疗12.6%8.8%至至 12 个月个月 包括阿司匹林包括阿司匹林从随机分组至随访结束时，心血管死亡或心肌梗死的联合终点 The CURE Investigators.Lancet August 2001The CURE Investigators.Lancet August 2001M Sabatine,et al.2005,In press.波立维波立维 +标准治疗标准治疗 标准治疗标准治疗%PCI PCI 至至 30 30 天天严重出血严重出血1.61.61.41.4NSNS危及生命的出血危及生命的出血0.70.70.70.7其它严重出血其它严重出血0.90.90.70.7轻微出血轻微出血1.01.00.70.7NSNSPCI PCI 至随访结束时至随访结束时严重出血严重出血2.72.72.52.5NSNS危及生命的出血危及生命的出血1.21.21.31.3其它其它严重严重出血出血1.51.51.11.1轻微轻微3.53.52.12.10.030.03p 值值 PCI-预先治疗，人数预先治疗，人数 (%)(%)氯吡格雷氯吡格雷 安慰剂安慰剂安全性终点安全性终点(n=923)(n=923)(n=918)(n=918)p p值值TIMI TIMI 严重或轻微出血严重或轻微出血18(2.0)18(2.0)17(1.9)17(1.9)NSNS -TIMI -TIMI 严重出血严重出血 5(0.5)5(0.5)10(1.1)10(1.1)NSNS -TIMI -TIMI 轻微出血轻微出血13(1.4)13(1.4)7(0.8)7(0.8)NSNSPCI-包括阿司匹林；NS=无显著统计学差异16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%With permission from Christopher Cannon抗栓药物治疗近抗栓药物治疗近2020年的变化年的变化:疗效提高的同时出血问题随之增加疗效提高的同时出血问题随之增加 未出血患者 2.5%出血事件显著增加出血事件显著增加3030天死亡风险天死亡风险(OASIS 注册注册/OASIS-2及及CURE)小出血可导致抗血小板停药率增加 小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高P=0.001P0.001观察了1358例DES患者，出院后使用氯吡格雷+ASA12个月，平均随访32个月大出血导致抗血小板停药率增加，进而导致患者死亡、MACE和支架内血栓发生危险显著增高P0.001P=0.002P0.001大出血与大出血与ACSACS患者远期结局相关患者远期结局相关30天时事件率天时事件率P0.0001P=0.0003P=0.0002P=0.0003P0.0001GIB（+）的）的ACS患者患者1年死亡率年死亡率显著高于显著高于GIB（-）患者）患者GIB(+)患者比患者比GIB()患者患者30天时天时缺血性事件率显著增加缺血性事件率显著增加选择性地将COX多酞链第529位-单丝氨酸残基的羟基乙酰化,不可逆性地使该酶失活。由于血小板无细胞核,它们再不能形成新的蛋白质,因此对血小板的抑制作用将会在血小板的整个生命周期(大约7-10d)持续存在。因此,虽然的半衰期只有2-3小时,但它的抗血小板作用能持续5-7天。PGE2合成合成 粘膜供血粘膜供血粘液合成与分泌粘液合成与分泌 碳酸氢盐合成碳酸氢盐合成 胃粘膜保护作用胃粘膜保护作用胃粘膜受损胃粘膜受损在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积直接毒性作用直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林缓慢释放正常胃粘膜正常胃粘膜冠脉介入治疗后上消化道出血由多种原因共同引起。急性心肌梗死后4%12.5%的患者出现应激性溃疡而上消化道出血，多发生于心肌梗死后的72h以内，出血以呕血和黑便为主要临床表现。阿司匹林因可以引起胃黏膜损伤而导致消化道出血；氯吡格雷是否引起黏膜损伤不明确，可能由于影响止血功能而引起原黏膜缺损或瘢痕的再出血；中国药物警戒 2010 07(05):280-280 This dose-response relationship may reflect at least 2 cyclo-oxygenase(COX)-1dependent mechanisms,dose-dependent inhibition of COX-1 in the gastric mucosa and(relatively)dose-independent inhibition of COX-1 in platelets.100mg asprin daily-platelet thromboxane synthesis is blocked completely higher doses -inhibit COXdependent thromboxane synthesis in vascular endothelium,monocytes,and macrophages.This could contribute to the impairment of hemostasis in patients using higher doses of aspirin.Br J Clin Pharmacol.1993;35:219226 100mg 拜阿司匹灵拜阿司匹灵/天天100mg200mg300mg400mg500mg血小板释放反应（血小板释放反应（%）100 mg80604020血小板释放反应血小板释放反应阿司匹灵（阿司匹灵（mg）抑制血小板功能的最佳剂量抑制血小板功能的最佳剂量423931123843.128.417.101020304050100 mg200 mg400 mg600 mg2hrs4hrs*出血时间出血时间血小板抑制率血小板抑制率(%)12负荷剂量选择Kleffer G et al.Thromb Haemost 1989;62(1):411(Abstract)*出血时间出血时间三种阿司匹林制剂和安慰剂的内镜比较三种阿司匹林制剂和安慰剂的内镜比较84例患者3个月研究，随机分4组，阿司匹林组剂量均为325mg/d012内镜评分内镜评分 1.600.900.72 阿司匹林平片阿司匹林平片 阿司匹林缓冲片阿司匹林缓冲片 阿司匹林肠溶片阿司匹林肠溶片 安慰剂安慰剂 n=21 n=20 n=21 n=18P=0.031NS2.33NS上海瑞金医院施仲伟上海瑞金医院施仲伟 The risk of overt GI bleeding with dual antiplatelet therapy can be as high as 1.3%within the first 30 days of therapy.In the CURE study,it showed that the risk of bleeding increases with increasing dose of aspirin with or without clopidogrel.Circulation.2003;108:1682-1687Circulation 2006;113;e655-e658Circulation.2003;108:1682-1687Circulation 2006;113;e655-e658N Engl J Med.2005,20:233ACCF/ACG/AHA 2008专家共识氯吡格雷组对照阿司匹林联合挨索美拉唑（氯吡格雷组对照阿司匹林联合挨索美拉唑（20mg bid)组（组（8.6%vs 0.7%,95%CI 3.4%13.4%)Clin Ther.2009 Sep;31(9):2038-47 对于反复心肌缺血发作心功能大于III级应放宽应用PPI指征ACCF/ACG/AHA 2008专家共识Clopidogrel needs to be metabolized into its active metabolite,by cytochrome P450,especially by CYP2C19 isoenzyme.Various platelet function studies have shown that omeprazol can significantly decrease clopidogrel inhibitory effect on platelet P2Y12 receptor,leading to an increase in the number of patients who are nonresponders to clopidogrel.Suggestion:1)individual gastrointestinal risk assessment,with PPIs administration only to patients on dual anti-platelet therapy with additional GI risk factors;(2)preferential use of PPIs that have shown less interference with clopidogrel efficacy;(3)wide separation of PPI and clopidogrel dosing to minimize the risk of int
