特发性低促性腺激素性性腺功能减退.ppt
特发性低促性腺激素性性腺功能减退特发性低促性腺激素性性腺功能减退概述 GnRH LH、FSH T、E2 GnRH的结构、合成、分泌和释放1971年，Schally和Guillemin分别从下丘脑提取了能刺激腺垂体释放LH和FSH的活性物质，称黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone,LHRH)或促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)。GnRH由下丘脑内侧基底区的弓状核和视前区的GnRH细胞合成，转运到正中隆起，进入垂体门静脉，到达腺垂体，作用到促性腺细胞，使之分泌、合成LH和FSH。Roger Guillemin（吉尔曼）、Andrew V.Schally（沙利）1971年 从猪和羊的下丘脑分离提取黄体生成素释放激素（10肽）。1977年获诺贝尔生理学和医学奖一、GnRH的结构焦谷组色丝酪甘亮精脯甘酰肽活性部位结合部位BBBCAA:焦谷氨酸肽酶B：中性肽链内切酶C:脯氨酸后碳链裂解酶GnRH合成与分泌的调节GnRH的调节：长反馈调节生殖腺分泌产物（性激素）短反馈调节垂体分泌产物（LH、FSH）中枢神经系统调节多种神经递质（NE、神经肽Y、DA和内啡肽）促性腺激素释放激素分泌特点促性腺激素释放激素分泌特点部位：部位：下丘脑弓形神经原下丘脑弓形神经原分泌模式：脉冲式分泌模式：脉冲式 90分钟一次分钟一次月经周期频率不一月经周期频率不一 快速促快速促LH 卵泡中、后期卵泡中、后期 慢速促慢速促FSH 黄体黄体-卵泡期转化卵泡期转化 1/90-120分分 排卵后排卵后 1/3-5h脉冲式释放GnRH是下丘脑对腺垂体促性腺细胞的适宜刺激。持续给予GnRH，在初始阶段会增加促性腺细胞释放LH、FSH，随后对LH、FSH的产生呈负调节，减少其分泌。这主要是由促性腺细胞膜GnRH-R减少所致。GnRH脉冲释放的频率对维持适当的血浆LH和FSH水平起决定作用GnRH脉冲释放频率过低或过频、连续释放时导致循环中的促性腺激素水平下降。连续灌注GnRH，LH释放呈双向反应：初次释放 30分钟达峰值，90分钟后开始第二次上升，持续4小时。提示：人垂体中有2个LH池，GnRH作用，使第1LH池快速释放LH，第2池为激素生物合成激发促性腺细胞分泌颗粒，释放LH（雌激素可促进此相分泌）。青春期的启动 GABA对GnRH脉冲发生器的抑制减弱，刺激性神经递质、性激素参与下，再活化，GnRH脉冲分泌的幅度和频率升高 最初是以夜间睡眠时优势逐渐到每90min一次的成人模式，同时促性腺激素对GnRH刺激的敏感性增加，性腺对FSH和LH的反应性增加青春期延迟类型 体质性、低促性腺激素性、高促性腺激素 GnRH脉冲式分泌异常、腺垂体、性腺疾病 定义定义 特发性低促性腺激素性性腺功能减退(idiopathie hypogonadotropic hypogonadism，IHH)是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏引起的性腺发育不全，可伴有嗅觉缺失或减退（又称Kallmann综合征）性腺功能减退的流行病学性腺功能减退的流行病学 欠详细统计欠详细统计 原发性腺功能减退原发性腺功能减退 男男女女 继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退 男、女相当男、女相当 不同病种有差异不同病种有差异 Klinefelter 1/1000 2/1000 IHH 男：女男：女=6：1 无特定发病年龄无特定发病年龄 青少年就诊多青少年就诊多分类及临床表现遗传方式的多样性 常染色体显性遗 常染色体隐性遗传 X-连锁遗传 表达的不均一性：同一家系具有不同的表型 X-连锁型卡尔曼综合征KAL1基因长约1.5Mb编码1个680氨基酸的糖蛋白，在功能上这个蛋白具有细胞外神经黏附分子的特性可能是GnRH神经元从胎儿时期的嗅板迁徙到下丘脑内侧底部的引路蛋白。KAL1基因存在大的或小的缺失点突变和各种无义突变 至于常染色体显性和隐性遗传2种类型的致病基因现在仍所知甚少，是否在某条常染色体中存在着和KAL1相似的基因，还是KAL1基因亦与常染色体遗传类型有关?单纯表达低促性腺激素性性腺功能减退而无嗅觉减退的患者是否亦是KAL1基因起着关键的作用?GnRH受体(GnRH-R)基因 突变临床表现临床表现 男性男性类宦官体型类宦官体型 身材过高身材过高 四肢长四肢长 躯干短躯干短第二性征不发育第二性征不发育 声音高尖声音高尖 胡须少或缺胡须少或缺 喉结小或缺喉结小或缺 阴腋毛少或缺阴腋毛少或缺 肌肉不发达肌肉不发达生殖器生殖器 阴茎短小、睾阴茎短小、睾 丸小或隐睾丸小或隐睾 女性女性 体型体型 身材高身材高 四肢长四肢长 躯干短躯干短第二性征第二性征 无乳房发育无乳房发育 阴毛稀少阴毛稀少生殖器生殖器 原发闭经原发闭经 外生殖器幼稚外生殖器幼稚 子宫和宫颈小子宫和宫颈小 卵巢和附件欠卵巢和附件欠 发育发育 约90%的患者的喉结小，阴毛和腋毛缺如，少数患者可有少量阴毛生长(Tanner阴毛期)。80%的患者骨龄落后于实际年龄 40%有嗅觉缺失或嗅觉减退。20%有男子乳腺增生可有小阴茎、隐睾和输精管缺如。伴发其他躯体或器官异常如面颅中线畸形：兔唇腭裂、腭弓高尖 神经系统异常：神经性耳聋、眼球运动或视力异常红绿色盲、小脑共济失调、手足连带运动和癫痫 肌肉骨骼系统异常：骨质疏松、肋骨融合第4掌骨短、指骨过长 其他系统异常：皮肤牛奶咖啡斑。肾发育不全或畸形先天性心脏病 身高一般正常少数患者身材矮。肥胖，智力一般正常诊断 IHH患者在青春期前如无小阴茎隐睾或其他器官或躯体异常一般不易发现。大多数患者是因为到了青春期年龄无性发育而求医 少数患者有过青春期启动但是中途发生停滞，性成熟过程未能如期完成这些患者的睾丸容积较大，可达到青春期期或期的水平 诊断诊断 病史病史:发育（发育（了解宫内和幼年生长发育的情况是否存在生长停滞）家族史家族史 体格检查体格检查:特殊体型特殊体型 测定血中测定血中LH、FSH水平水平 原发性性腺功能减退原发性性腺功能减退 LH、FSH 升升 继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退 LH、FSH 降低降低 儿童、青少年较难诊断儿童、青少年较难诊断 儿童和成人继发性性腺功能减退者促性腺激素水儿童和成人继发性性腺功能减退者促性腺激素水 平相似平相似 家族史很重要家族史很重要 考虑器质性病变时做考虑器质性病变时做MRI诊断与鉴别诊断与鉴别 女性继发性性腺功能减退女性继发性性腺功能减退临床诊断临床诊断 血清血清FSH 血清血清LH低促性腺激素性低促性腺激素性 5mIU/mL 40mIU/mL 25mIU/mLWarren M and Va C Endocrinol Metab Clin N Am 32（2003）593-612性腺功能减退儿童促性腺激素水平性腺功能减退儿童促性腺激素水平 特征特征 血清血清FSH(miu/ml)血清血清LH(miu/ml)男孩男孩 低促性腺激素性低促性腺激素性 0.71.0 0.30.4 高促性腺激素性高促性腺激素性 49.927.0 21.411.3 女孩女孩 低促性腺激素性低促性腺激素性 1.31.4 0.60.6 高促性腺激素性高促性腺激素性 104.261.3 32.320.9Warren M and Va C Endocrinol Metab Clin N Am 32（2003）593-612诊断与鉴别诊断与鉴别 其他垂体激素其他垂体激素 骨龄测定骨龄测定 GnRH试验试验 首次刺激后连续静脉输注首次刺激后连续静脉输注5-7天，再重复天，再重复 LH脉冲分析脉冲分析 5-10分钟采血分钟采血1次，连续次，连续24小时小时 诊断与鉴别诊断与鉴别 明确病因明确病因 原发性性腺功能减退原发性性腺功能减退 染色体染色体 Klinefelter syndrome Turner syndrome 等等 组织病理学检查组织病理学检查 继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退 影像学检查影像学检查 脉冲分析脉冲分析 家族史家族史 继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退原因原因 下丘脑性下丘脑性 GnRH 分泌异常分泌异常 垂体合成垂体合成LH、FSH正常正常 垂体性垂体性 GnRH 分泌正常分泌正常 垂体合成、分泌垂体合成、分泌LH、FSH异常异常 下丘脑下丘脑-垂体垂体 继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退原因原因 下丘脑病变下丘脑病变 下丘脑性闭经下丘脑性闭经 运动运动 神经性厌食神经性厌食 心理性心理性 服避孕药后服避孕药后 肿瘤肿瘤 神经胶质瘤神经胶质瘤 其他下丘脑肿瘤其他下丘脑肿瘤继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退原因原因 下丘脑病变下丘脑病变 浸润性疾病浸润性疾病 劳伦斯劳伦斯-莫恩莫恩-拜达尔（拜达尔（Laurence-Moon syndrome）综合征）综合征 帕瑞达帕瑞达-威利（威利（Prader-Willi）综合征）综合征 Bardet-Biedl syndrome 脑外伤脑外伤 慢性、急性系统性疾病慢性、急性系统性疾病 颅脑照射颅脑照射 连续应用连续应用GnRH类似物类似物 药物药物 继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退原因原因 下丘脑病变下丘脑病变 孤立性孤立性GnRH缺乏缺乏 特发性低促性腺激素性性腺功能减退（特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）Kallmann 综合征综合征 先天性肾上腺发育不良（先天性肾上腺发育不良（AHC）男性表型男性表型1.TSH，T4，PRL2.Testosterone,FSH,LH 性腺功能减退性腺功能减退 根据根据FSH,LH 重复重复高高 低或正常低或正常高促性腺激素性性腺功能减退高促性腺激素性性腺功能减退低促性腺激素性性腺功能减退低促性腺激素性性腺功能减退染色体检查染色体检查MRI正常正常异常异常正常正常异常异常 46,XY 47,XXY 46,XX45,X/46,XY下丘脑性下丘脑性垂体瘤或占位垂体瘤或占位进食失调进食失调,应应激激,运动运动,CDPIHH 染色体检查染色体检查Layman L Endocrinol Metab Clin N Am36(2007)283-296性发育异常性发育异常1.TSH，T4，PRL 正常正常2.Testosterone,FSH,LH 性腺功能减退性腺功能减退 根据根据FSH,LH 重复重复 低低低促性腺激素性性腺功能减退低促性腺激素性性腺功能减退MRI正常正常下丘脑性下丘脑性进食失调进食失调,应应激激,运动运动,CDPIHH 不同运动项目运动员月经不规律的患病率不同运动项目运动员月经不规律的患病率 项目项目 研究者及年代研究者及年代 运动员人数运动员人数 患病率患病率%总体人群总体人群 Petterson 1973 1862 2 Singh 1981 900 5体重限制项目体重限制项目 芭蕾芭蕾 Abraham 1982 29 79 Brooks-Gunn 1987 53 59 Feicht 1978 128 6-43 Glass 1978 67 34 径赛径赛(跑步跑步)Shangold 1982 394 24 Sanborn 1982 237 26非体重限制项目非体重限制项目 自行车自行车 Sanborn 1982 33 12 游泳游泳 Sanborn 1982 197 12 运动致继发性性腺功能减退运动致继发性性腺功能减退 体脂含量体脂含量 15g/L；未经治疗的IHH患者3U/L，IHH组3U/LFSH/LH比值特发性青春期延迟组0.5 GnRH激动剂兴奋 试验 试验第1天晨8时前臂采血测定LH，FSH和睾酮 次日凌晨4时皮下注射曲普瑞林(tryptorelin)0.1g/ml 24h后(第2天晨8时)再次采血测定LH FSH和睾酮 特发性青春期延迟组LH峰值升高20U/L，FSH升高10U/L睾酮升高3倍；IHH组LH峰值升高3U/L，FSH升高2U/L，睾酮无变化 GnRH兴奋试验 时间(min)-1503060120LH (IU/L)0.210.182.79
