第2章反应性聚合物.ppt

第第2章章 反应性聚合物反应性聚合物 (Reactive polymers)2.1 概概 述述 1、什么是反应性聚合物、什么是反应性聚合物反应性聚合物（或功能基化聚合物）：反应性聚合物（或功能基化聚合物）：具有化学功能基团具有化学功能基团 聚合物试剂聚合物试剂 polymeric reagents 聚合物催化剂聚合物催化剂 polymeric catalysts 聚合物载体聚合物载体 polymeric supports 聚合物共溶剂聚合物共溶剂 polymeric cosolvents 主要应用于有机合成，将这一类反应称为聚合物负载有机化主要应用于有机合成，将这一类反应称为聚合物负载有机化学反应（学反应（polymer supported reactions in organic chemistry）（1）高分子试剂）高分子试剂 小分子试剂经过高分子化，或者将某些聚合物功能化，使聚合物骨架与化学反应活性官能团相连接，得到的具有化学试剂功能的高分子化合物被称为高分子化学试剂（2）高分子化学反应催化剂）高分子化学反应催化剂 通过聚合、接枝等方法将小分子催化剂高分子化，得到的具有催化活性的高分子材料称为高分子催化剂2、高分子试剂和高分子催化剂的特点、高分子试剂和高分子催化剂的特点 简化操作过程简化操作过程 原料和产物分离容易原料和产物分离容易 有利于贵重试剂和催化剂的回收和再生有利于贵重试剂和催化剂的回收和再生 可以提高试剂的稳定性和安全性可以提高试剂的稳定性和安全性 在高分子载体上可以进行固相合成在高分子载体上可以进行固相合成 提高试剂的选择性提高试剂的选择性 利用高分子载体的空间立体效应，可以实现所谓的模板反应(Template reaction)。这种具有独特空间结构的高分子试剂，利用它的高分子效应和微环境效应，可以实现立体选择合成2.2 高分子试剂与固相合成高分子试剂与固相合成 1、概述、概述（1）高分子试剂的主要类型）高分子试剂的主要类型 高分子氧化还原试剂高分子氧化还原试剂 高分子卤代试剂高分子卤代试剂 高分子酰基化试剂高分子酰基化试剂 高分子烷基化试剂高分子烷基化试剂 高分子亲核反应试剂高分子亲核反应试剂 高分子缩合试剂高分子缩合试剂 高分子磷试剂高分子磷试剂 高分子基团保护试剂高分子基团保护试剂 高分子偶氮转递试剂高分子偶氮转递试剂（2）固相合成法）固相合成法(solid phase synthesis)1963年，年，Merrifie1d固相合成固相合成4肽，为有机合成史揭肽，为有机合成史揭开了新的一页开了新的一页 固相合成采用高分子载体，整个反应过程自始至终固相合成采用高分子载体，整个反应过程自始至终在高分子骨架上进行，在整个多步合成反应过程中，在高分子骨架上进行，在整个多步合成反应过程中，中间产物始终与高分子载体相联接。中间产物始终与高分子载体相联接。高分子载体上的活性基团往往只参与第一步反应和高分子载体上的活性基团往往只参与第一步反应和最后一步反应；在其余反应过程中只对中间产物，最后一步反应；在其余反应过程中只对中间产物，而不是反应试剂起担载作用和官能团保护作用而不是反应试剂起担载作用和官能团保护作用 含有双功能团或多功能团的低分含有双功能团或多功能团的低分子有机化合物以共价键的形式与高子有机化合物以共价键的形式与高分子骨架相结合；分子骨架相结合；中间产物与其他小分子试剂在高中间产物与其他小分子试剂在高分子骨架上进行单步或多步反应；分子骨架上进行单步或多步反应；过量使用的小分子试剂和低分子过量使用的小分子试剂和低分子副产物用过滤法除去，再进行下一副产物用过滤法除去，再进行下一步反应；步反应；最后将合成好的化合物从载体上最后将合成好的化合物从载体上脱下脱下固相合成特点：固相合成特点：优点：优点：简化反应操作，纯化分离容易；简化反应操作，纯化分离容易；反应可实现自动化、机械化；反应可实现自动化、机械化；环境友好；环境友好；提高反应活性和选择性（高分子效应）提高反应活性和选择性（高分子效应）不足：不足：增加试剂成本；试剂再生和重复使用增加试剂成本；试剂再生和重复使用 降低反应速度降低反应速度 位阻作用，多相反应位阻作用，多相反应 聚合物上生成的副产物难以分离；聚合物上生成的副产物难以分离；难于用于高温反应难于用于高温反应 发展发展 广泛应用于多肽、低聚核苷酸、寡糖、某些大环化合物以及光学异构体的定向合成 l963年，舒缓激肽（九肽），收率32，时间8天（采用常规的液相合成法需要一年的时间）电子计算机控制的固相自动合成仪实现了合成反应的自动化 124肽核糖核酸酶A(Ribonneclease A)合成：包括369次化学反应，11931次操作步骤，收率3（3）高分子载体性能要求）高分子载体性能要求 高分子载体在反应体系中高分子载体在反应体系中(包括溶剂和试剂包括溶剂和试剂)不溶不溶解，在溶剂中有一定溶胀性；解，在溶剂中有一定溶胀性；聚合物载体能高度功能化，其功能基在载体中的聚合物载体能高度功能化，其功能基在载体中的分布尽可能均匀；分布尽可能均匀；反应过后聚合物载体可以用相对简单的方法再生反应过后聚合物载体可以用相对简单的方法再生重复使用；重复使用；有较好的机械强度和稳定性；有较好的机械强度和稳定性；与低分子试剂和溶剂相容性好与低分子试剂和溶剂相容性好 2、多肽的固相合成、多肽的固相合成（1）多肽合成简介）多肽合成简介 蛋白质和核酸是两类决定生命现象的主要物质。蛋白质是蛋白质和核酸是两类决定生命现象的主要物质。蛋白质是由以氨基酸为基本单元，按照一定次序联接而成的肽构成由以氨基酸为基本单元，按照一定次序联接而成的肽构成肽合成的复杂性：肽合成的复杂性：氨基酸有两个活性官能团（氨基和羧基），反应中两个氨氨基酸有两个活性官能团（氨基和羧基），反应中两个氨基酸头尾联接方向难以控制；因此在合成中，需要基酸头尾联接方向难以控制；因此在合成中，需要保护、保护、反应、脱保护，不断重复上述步骤以加长肽链反应、脱保护，不断重复上述步骤以加长肽链 产物与原料的分离过程繁琐产物与原料的分离过程繁琐液相法的主要优点是产品的纯度高；液相法的主要优点是产品的纯度高；问题：问题：随着肽链的增长，肽的溶解度逐渐降低，造成肽链随着肽链的增长，肽的溶解度逐渐降低，造成肽链上羧基和氨基反应活性的降低，使收率显著下降；上羧基和氨基反应活性的降低，使收率显著下降；产物的分离和纯化同样变得越来越困难产物的分离和纯化同样变得越来越困难（2）固相合成多肽的基本步骤）固相合成多肽的基本步骤 A 聚合物载体及其与第一个氨基酸的键合聚合物载体及其与第一个氨基酸的键合最常用载体：氯甲基化的最常用载体：氯甲基化的1二乙烯基苯交联的聚苯二乙烯基苯交联的聚苯乙烯树脂乙烯树脂特点：具有良好的机械性能，高度溶胀性和理想的活特点：具有良好的机械性能，高度溶胀性和理想的活性基团性基团 这些载体在与第一个氨基酸反应形成的固化键这些载体在与第一个氨基酸反应形成的固化键(该氨基酸从此在反应体系中不溶，直到从载体上该氨基酸从此在反应体系中不溶，直到从载体上脱下为止，因此称固化键脱下为止，因此称固化键)都是苄酯键。而形成苄都是苄酯键。而形成苄酯键时用以作为催化剂和中和所生成的盐酸的试剂酯键时用以作为催化剂和中和所生成的盐酸的试剂一般都用有机碱，这样可以保证不发生重排等副反一般都用有机碱，这样可以保证不发生重排等副反应应氨基酸的保护氨基酸的保护：最重要的是氨基的保护，通过形成酯键进行保最重要的是氨基的保护，通过形成酯键进行保护。常用氨基保护基：叔丁氧羰基（护。常用氨基保护基：叔丁氧羰基（t-Boct-Boc）等）等 氨基酸与高分子载体氨基酸与高分子载体(高分子酰氯试剂高分子酰氯试剂)反应，分子反应，分子间脱氯化氢。产物以酯键的形式与载体相连接，在间脱氯化氢。产物以酯键的形式与载体相连接，在载体上构成一个反应增长点载体上构成一个反应增长点 B 氨基酸的去保护和质子化氨基酸的去保护和质子化 在保证生成的酯键不断裂的条件下进行脱氨基保护在保证生成的酯键不断裂的条件下进行脱氨基保护反应，一般是条件温和的酸性水解反应。脱保护的反应，一般是条件温和的酸性水解反应。脱保护的氨基作为进一步反应的官能团氨基作为进一步反应的官能团 C 肽键的生成肽键的生成 取另外一个氨基受到保护的氨基酸与载体上的氨基取另外一个氨基受到保护的氨基酸与载体上的氨基发生酰化反应形成酰胺键，也称肽键。发生酰化反应形成酰胺键，也称肽键。D 肽链增长肽链增长 反复重复反复重复B、C反应，直到所需要序列的肽链逐步反应，直到所需要序列的肽链逐步完成完成 E 多肽解脱多肽解脱 最后用适宜的酸最后用适宜的酸(氢溴酸和乙酸的混合液，或者用三氟乙酸氢溴酸和乙酸的混合液，或者用三氟乙酸及氢氟酸及氢氟酸)水解解除端基保护，并使载体和肽之间的酯键断水解解除端基保护，并使载体和肽之间的酯键断裂制得预期序列的多肽裂制得预期序列的多肽 用固相法合成肽时，由于是在最后一步反应时才把用固相法合成肽时，由于是在最后一步反应时才把合成好的肽从载体上脱下来。在此之前的反应中间合成好的肽从载体上脱下来。在此之前的反应中间环节，只需将不溶解的载体滤出洗净，因此在合成环节，只需将不溶解的载体滤出洗净，因此在合成的全过程中不需要精制和提纯的全过程中不需要精制和提纯 为了使每一步反应都能定量进行，以保证生成的肽为了使每一步反应都能定量进行，以保证生成的肽的序列不发生错误，在反应中氨基酸等反应试剂都的序列不发生错误，在反应中氨基酸等反应试剂都是大大过量的，反应过后过量的试剂可以回收再用是大大过量的，反应过后过量的试剂可以回收再用 3、固相合成法在不对称合成中的应用、固相合成法在不对称合成中的应用（1）不对称合成简介）不对称合成简介 手性分子（手性分子（chiral molecules)chiral molecules)：在有机分子结构中碳原子的在有机分子结构中碳原子的4个键呈正四面体结个键呈正四面体结构，如果在碳原子上连接的构，如果在碳原子上连接的4个基团各不相同，将个基团各不相同，将依据其空间结构的差异形成两种外观一样，组成相依据其空间结构的差异形成两种外观一样，组成相同，但不能完全重合的分子结构。同，但不能完全重合的分子结构。具有这种特征的分子结构称其为具有手征性具有这种特征的分子结构称其为具有手征性(从从整个分子考虑能否具有手征性还要考虑其他条件整个分子考虑能否具有手征性还要考虑其他条件)旋光异构体（旋光异构体（optical isomer）或）或对映异构体（对映异构体（enantiomer）由手性分子引起的异构体由手性分子引起的异构体 由于其结构、组成、基团完全相同，因此这种旋光异构体在由于其结构、组成、基团完全相同，因此这种旋光异构体在物理和化学性质上完全不可区分，但是在生物体内表现出的物理和化学性质上完全不可区分，但是在生物体内表现出的生物活性常常完全不同生物活性常常完全不同 右旋体（右旋体（dextrorotation）和左旋体（）和左旋体（levorotation）物理化学性质极端相似，因此合成和分离指定的光学异构体物理化学性质极端相似，因此合成和分离指定的光学异构体是一个难于解决的任务。是一个难于解决的任务。用常规的液相合成法合成光学活性用常规的液相合成法合成光学活性化合物总是得到两种光学异构体的化合物总是得到两种光学异构体的1：1混合物，由于旋光度混合物，由于旋光度等于零，称为外消旋体等于零，称为外消旋体不对称合成不对称合成 指在一定反应条件下，反应环境和体系对光学异指在一定反应条件下，反应环境和体系对光学异构体的生成有区分作用，得到的产物中两种光学异构体的生成有区分作用，得到的产物中两种光学异构体的比例不等于构体的比例不等于1：1，这样可以得到某一种光学，这样可以得到某一种光学异构体占优的化学产品异构体占优的化学产品（2 2）高分子载体的立体选择性）高分子载体的立体选择性 利用含有手征性的载体，或者利用高分子骨架在前利用含有手征性的载体，或者利用高分子骨架