恶性肿瘤的分子靶向治疗.ppt
肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗Molecular targeted therapy一、肿瘤治疗发展趋势n多学科综合治疗n生物治疗成为必要的手段之一n靶向治疗成为生物治疗的新热点肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏 观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细 胞胞遗传学表型的改改变遗传学表型的改改变分分 子子遗传表型的改变遗传表型的改变恶性增殖恶性增殖无控生长无控生长微环境改变微环境改变侵袭与转移侵袭与转移分子靶向治疗分子靶向治疗二、分子靶向治疗（21世纪肿瘤治疗的策略）“寻找与破坏寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制靶向与控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）Dr.Nevin Murray分子靶向治疗概念（Molecular Targeted Therapy）n定义:肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。可分为：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。分子靶向治疗（Molecular Targeted Therapy）n是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。n其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。n广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子肿瘤靶向治疗的典型靶点 KK 酪氨酸激酶受体抑制剂(EGFR,c-erbB-2)信号传导抑制剂新治疗策略信号传导抑制剂新治疗策略 细胞内信号传导的抑制剂(PKA,Ras,MAPK,PKC,COX-2)抗凋亡信号的阻滞(bcl-2,akt)单克隆抗体小分子抑制剂 血管生成抑制剂(VEGFR)优势优势:u增强化疗及放疗的细胞毒作用.u低毒.u更好的选择性.u适合长期治疗.u口服给药(某些药物).免疫效应细胞与补体偶联核素或放射源偶联毒素或细胞毒药物影响信号通路：诱导凋亡单抗类药物抑瘤示意图人类表皮生长因子受体家族人类表皮生长因子受体家族 nHER家族共有4个成员，包括HER1（EGFR/erbB1），HER2（neu/erbB2）,HER3（erbB3）和HER（erbB4）,具有高度同源性及相似的结构:能与特异性的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及酪氨酸激酶活性上有所差异,HER1/EGFR的配体包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-（transforming growth factor-,TGF-）、二性调节素（Amphiregulin）、-细胞素（Betacelluin）、表皮调节素（Epiregulin）、结合肝素的EGF样生长因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等;HER3/erbB3，HER4/erbB4的配体包括神经调节素（Neuregulin）、Heregulin、Betacelluin等；HER2/neu则尚没有已知的配体。HER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异源二聚体，在ATP存在的条件下通过细胞内片段的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差异，借此形成HER受体生物学功能的多样化。ErbB受体家族和配体HeregulinsEGFTGF-AmphiregulinBetacellulinHB-EGFNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinErbB-1(EGFR)ErbB-2(HER2/neu)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)Fernandes et al,1999.Moghal et al,1999.Extracellular Ligand-binding DomainTyrosine Kinase DomainNo specific ligands knownHer-2 like ligands靶向治疗的主要方式理想的靶向治疗候选药n能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到原发灶及转移灶；n不影响正常组织及正常细胞；n既进入肿瘤组织内部；n无免疫障碍；分子靶向药物的特点n具有非细胞毒性和靶向性；n具有调节作用和细胞稳定性作用；n临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；n毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic）药物有很大的区别；n与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。分子靶向治疗的靶点n细胞受体n信号转导n细胞周期n血管生成肿瘤内科治疗的靶点n传统靶点nDNA本身 烷化剂nDNA合成的前体抗代谢物n细胞分类 多数植物油 微管蛋白紫杉类n内分泌激素类nERPR受体三苯氧胺、依昔美坦n芳香化酶来曲唑、瑞宁得n新靶点n酪氨酸激酶抑制剂(TKI)格列卫、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼n新生血管VEGFn小分子化合索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度n单克隆抗体 贝伐单抗n调控基因 曲妥珠单抗nEGF受体n小分子化合物 吉非替尼、厄罗替尼n单克隆抗体 西妥昔单抗、尼莫珠单抗n表面受体 利妥昔单抗n疫苗HBV、HPV疫苗，EGFVEGF疫苗已经进入我国临床的EGFR抑制剂n酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)nGefitinib(Iressa，吉非替尼，易瑞沙)nErlotinib(Tarceva，厄罗替尼，特罗凯)nSorafinib(索拉非尼，多吉美)nSutentinib(Sutent，索坦)nZactima(Vandetanib，凡德他尼)n单克隆抗体(MAbs)nCetuximab(C一225，西妥昔单抗)nNimotuzumab(hR3，尼莫珠单抗，泰新生)已经进入我国临床的VEGF抑制剂nTKIsnSorafinib(索拉非尼，多吉美)nSutentinib(Sutent，舒尼替尼)nZactima(Vandetanib，凡德他尼)n单克隆抗体nBevacizumab(Avastin，贝发单抗)n血管内皮抑素n恩度(Endostar)n中药成分n参一胶囊(Rg3)三、分子靶向药物的分类n按药物分子大小分类：n1、大分子单克隆抗体n作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。nRituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin AlemtuzumzbnMabthera Herceptin Mylotary Campath 美罗华 赫赛汀 麦罗塔 坎帕斯n2、小分子化合物n作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。nImatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Avastin Erbituxn 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 比特斯分子靶向药物的分类n按药物作用靶点和性质分类：n1、小分子表皮生成因子受体酪氨酸激酶抑制剂：n Iressa Tarcevan2、抗EGFR的单抗：Erbituxn3、抗HER-2单抗：Herceptinn4、Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂:Glivecn5、血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastinn6、抗CD20激酶抑制剂：Mebtheran7、IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541n8、mTOR激酶抑制剂：CCI-779n9、泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomibn10、其他三、临床应用分子靶向药物应注 意的问题n单独应用或是联合应用n特定人群的选择n疗效评价单独应用或是联合应用n在目前临床上小分子化合物类分子靶向药物倾向于单独应用，即吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼单独应用于NSCLC，但埃罗替尼也可联合吉西他滨应用于胰腺癌；伊马替尼(Imatinib)、尼罗替尼单独应用于慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤；单克隆抗体类分子靶向药物可与传统细胞毒化疗的联合应用。特定人群的选择n靶点的确定：从蛋白表达、基因突变、基因拷贝数这3个水平了解分子靶点，：采用Westernblot法、ELISA法、IHC法测定蛋白表达水平；采用Northern-blot法、RT-PCR法分析基因突变；采用Southern-blot法、PCR法、FISH法测定基因扩增数。n分子标准和临床标准：乳腺癌中HER一2状态即IHC检测(+)或FISH检测(+)已经明确成为使用曲妥珠单抗治疗的分子标准。胃肠间质瘤中IHC检测CD117阳性成为伊马替尼治疗的分子标准。另有研究显示，在NSCLC中表皮生长因子受体基因突变和基因扩增、KRAS基因未突变即野生型基因可作为吉非替尼和埃罗替尼治疗的分子标准。也有学者认为KRAS野生型基因可作为晚期结直肠癌患者对西妥昔单抗有效性的分子标准，而在其他分子靶向药物中，是否存在明确的分子标准还没有明确规定，有待临床试验进一步证实探索。3 疗效评价n生活质量：大部分分子靶向药物的单药有效率(使用既往的评价标准如WHO评价标准或RECIST评价标准)基本都在10左右。分子靶向药物单药应用于二线、三线治疗中仍可显示无疾病生存期、总生存期的优势，更重要的是QOL优于细胞毒药物。n稳定率：稳定率(CR+PR+SD)。n功能学评价：肿瘤细胞葡萄糖代谢率的降低早于肿瘤体积的缩小，PETCT最常用测定方法为标准摄取值(SUV)法，许多研究证实，SUV值的变化与治疗临床反应显著相关，即治疗后SUV值下降表示I隘床有效。功能磁共振成像是近年来发展较为迅速的技术，通过磁共振波谱分析、弥散加权成像和灌注加权成像3种功能成像，分别从肿瘤细胞的代谢、水分子弥散运动及微血管分布血流灌注这3个分子水平对肿瘤细胞的状态进行评价。故临床上只要瘤体不再增大，瘤体的 PET-CT的SUV值降低，弥散系数升高，微血管密度下降，血管灌注减少，QOL较好且能较长时间生存者，均可以算是有效病例。n生物化疗使靶向治疗药物“无效不更方”;n靶向药物单药治疗过程出现肿瘤进展，改为生物化疗模式后仍可继续使用原来的靶向治疗药物。n生物化疗中靶向治疗逆转化疗耐药;n抗凋亡蛋白在肿瘤细胞的过度表达会使肿瘤细 胞对化疗药物产生耐药 如：吉非替尼可以逆转非小细胞肺癌对化疗的耐药。靶向治疗的疗效预测n个体化治疗的基础之一就是筛选出对某种治疗 敏感的人群，因此，生物化疗敏感性预测的研究将是肿瘤治疗领域一个永恒的主题。K-ras-西妥昔单抗,Her-2-曲妥珠单抗，CD117-依马替尼，EGFR突变-吉非替尼、厄罗替尼等。生物化疗的疗效评价n功能影像学在肿瘤疗效评价n肿瘤的体积在传统的CT或MRI评价上有增大的表现，并不能说明靶向治疗和免疫治疗的无效，因为这时肿瘤的中心可能已经发生坏死，而肿瘤体积的缩小可能要经过一定的时间后才会表现出来。在生物化疗的治疗领域，似乎单纯肿瘤体积或直径的缩小与患者的生存期也并不相关。所以，功能影像学如PETCT用于肿瘤疗效的评价逐渐进入临床研究。免疫治疗与化疗n免疫治疗与化疗结合的主要原因是化疗能够减少肿瘤的负荷而免疫治疗能够解除机体对肿瘤的免疫耐受，提高机体对肿瘤的免疫反应。免疫治疗可以逆转肿瘤对化疗药物的耐药，提高肿瘤对化疗的敏感性。四、常用的分子靶向药物n小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂n抗EGFR的单抗n抗HER-2的单抗nBcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂n血管内皮生长因子受体抑制剂n抗CD20的单抗n泛素-蛋白酶体抑制剂通用名与商品名n利妥昔单抗，Rituximab，Rituxan，Mebthera，美罗华n曲妥珠单抗，Trastuzumab，Herceptin，赫塞汀 n甲磺酸伊马替尼，Imatinib mesylate，Glivec，格列卫n吉非替尼，Gefitinib，Iressa，ZD183
