长链非编码RNA在妊娠期糖尿病中的研究进展.docx

长链非编码RNA在妊娠期糖尿病中的研究进展谭晓勇伸冯春念I幸勇I牟必鸿I冯甜华I张辉I罗茂2基金项目：国家自然科学基金()；四川省卫生健康委员会科研课题(20PJ3I3)#作者简介：谭晓勇，主管药师，硕士研究生,E-mail:通讯作者：罗茂，副研究员,646000,四川省泸州市江阳区泸州市忠山路3段319号，西南 医科大学药物研究中心.E-mail:I宣汉县人民医院,四川达州6361502西南医科大学药物研究中心，四川泸州646000摘要：妊娠期糖尿病(GeStatiOnaIdiabeteSmenitUS,GDM)是指孕妇妊娠中、晚期发生的葡萄糖不耐受。GDM可导致母亲和后代短期或长期并发症，因此，早日诊断和治疗GDM对于避免不良妊娠结局具有重要意义，寻找潜在的具有诊断和治疗效果评估价值的新临床标记物已迫在眉睫；长链非编码RNA(longnon-codingRNAs,IncRNAs)作为一类具有特定生物学功能的非编码RNA(noncodingRNAs,ncRNAs),起初InCRNAS被认为是基因转录的“噪音”，而随着microRNA,shSNA,SiRNA等非编码RNA分子作用的逐步揭示，研究者们开始重新关注非编码RNA的生物学功能。越来越多的研究表明，IncRNAs能以RNA的形式通过表观遗传、转录以及转录后水平调控基因的表达，参与调控心血管疾病、肿瘤、泌尿系统疾病和代谢性疾病等多种生命体疾病的发生发展过程,本研究简单介绍了InCRNAS生物学特征，阐明了InCRNAS与糖尿病的关系，详细综述了IncRNAs在GDM中的研究进展，展望了IncRNAs未来成为研发诊断和治疗GDM的新试剂、新药物分子靶点的可能。关键词：妊娠期糖尿病；InCRNAs；糖尿病；ResearchprogressoflongnoncodingRNAingestationaldiabetesmellitusTanXiao-yong',FengChun-nianl,Xingyong15MouBi-hongl,FengTian-hua,ZhangHui,MaoLuo21XuanhanPeople'sHospital,Sichuan,Dazhou635000China2DrugDiscoveryResearchCenter,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,SichuanProvince,China)Abstract:GeStationaldiabetesmellitus(GDM)referstoglucoseintoleranceinthesecondandthirdtrimesterofpregnancy.GDMcanleadtoshort-termorlong-termcomplicationsofmothersandoffspring.Therefore,earlydiagnosisandtreatmentofGDMisofgreatsignificancetoavoidadversepregnancyoutcomes.Itisurgenttofindnewmarkerswithpotentialdiagnosticandtherapeuticvalue;LongnoncodingRNAs(IncRNAs)areaclassofnoncodingRNAs(ncRNAs)withspecificfunctions.Originally,IncRNAswereconsideredasthe"noise"ofgenetranscription,WiththegradualdiscoveryoftheroleofnoncodingRNAmoleculessuchasmicroRNA,shSNAandsiRNA,researchersbegantopaymoreattentiontothebiologicalfunctionofnoncodingRNA.MoreandmorestudieshaveshownthatIncRNAscanregulategeneexpressionatepigenetic,transcriptionalandposttranscriptionallevelsintheformofRNA,andparticipateintheoccurrenceanddevelopmentofcardiovasculardisease,urinarysystemdisease,tumorandmetabolicdisease.Inthisstudy,thebiologicalcharacteristicsofIncRNAswerebrieflyintroduced,therelationshipbetweenIncRNAsanddiabetesmellituswasclarified,theresearchprogressofIncRNAsinGDMwasreviewedindetail,andthepossibilityofIncRNAsbecominganewreagentandnewdrugmoleculartargetfordiagnosisandtreatmentofGDMinthefuturewasprospected.KeyWords:gestationaldiabetesmellitus;IncRNAs;diabetesmellitus;引言妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM),是指妊娠前糖代谢正常，妊娠期间发生和发现的不同程度的糖代谢异常，占糖尿病孕妇的90%以上，而糖尿病合并妊娠是指已有糖尿病的患者妊娠。随着我国人民生活水平的逐步提高,饮食结构逐步发生改变，人们高脂高糖饮食逐步增多，导致妊娠期糖尿病(GDM)在我国的发病率日益提高，GDM影响了全世界约7%的孕妇。研究揭示，我国2005年至2016年GDM的患病率约为13%,明显高于欧美等西方国家，进一步研究表明，华中、华北、华东地区患病率明显高于华南、西南、西北地区，且与2005年至2012年相比，2012年至2016年的患病率显著升高。越来越多的研究表明，GDM对母子的近期影响主要是导致母亲妊娠期间并发症增加，如妊娠期高血压疾病、羊水增多；同时容易导致胎儿发育异常、早产、流产、死胎及胎儿感染风险增加等；其对母子的远期威胁主要是产后母子代谢综合征尤其是2型糖尿病(T2DM)的患病风险明显增加。因此，早日诊断和治疗显得更为重要，而探明GDM的病因、发病的分子调控机制及其中的信号通路，研发新的诊断试剂盒治疗药物则成为重中之重。长链非编码RNA(longnon-codingRNA,IncRNAs)是上个世纪末发现的长度超过200个核苜酸的一类具有特定生物学功能的转录物，是基因表达的重要调控因子，具有多种生物学功能，包括顺式或反式的转录调节、核结构域的组织以及蛋白质或RNA分子水平的调节九研究表明，IncRNAs主要通过沉默X染色体、修饰染色质以及基因组印记、转录和转录后调控等多种层面调控基因的表达，参与细胞的增殖、迁移和调亡等多种生命体过程，在心血管系统疾病、肿瘤、泌尿系统疾病、和糖尿病等代谢性疾病中发挥着十分重要的作用。如ZhOnghUaSh逑等通过基因芯片技术检测妊娠糖尿病患儿脐带静脉血中的LncRNAs的表达情况，结果显示约有300个LncRNAs明显上调，800个LncRNAs明显下调，提示，LncRNAs的异常表达可能在妊娠期糖尿病的发生以及后代出现巨大儿的发育中扮演着重要的角色。为此，本研究简单介绍了IncRNAs的生物学特征及研究现状,阐明了InCRNAS与糖尿病发生发展的关系,详细综述了InCRNAS在GDM中的研究进展及分子调控机制，展望了IncRNAs未来成为GDM诊断标志物的潜力和研发治疗GDM新药物分子靶点的可能。IncRNAs的研究进展人体约有90%的基因转录的不具有编码蛋白质功能的RNA被称为非编码RNA,根据长度主要分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。由RNA聚合酶H合成，经多聚腺甘酸化修饰后，由多个外显子拼接而成的序列长度超过200个核甘酸的不具有编码蛋白质功能的非编码RNA称为长链非编码RNA,部分LncRNAs有5幅和3,尾结构，部分有双茎环、三叶草结构，能在组织、细胞、血液、尿液等中稳定表达。而长度小于200个核甘酸非编码RNA称为短链非编码RNA,主要包括tRNA、microRNASiRNA等类型U式目前，InCRNA的分类标准尚未统一，根据其基因组位置，IncRNAs可分为假基因(PSeUdogenes)、增强子IncRNAs>内含子IncRNAs>天然反义转录本(naturalantisensetranscripts,NATS）和基因间区InCRNAS5种类型。起初，McRNAs被认为是基因转录的不具有人体生物学功能的“噪音”，而随着研究者对IncRNAs功能以及其在人体生命活动中作用的不断深入研究，尤其是H19和Xist等具有特定功能的InCRNAS的发现，研究者对InCRNAS的研究进入一个崭新的时期“L研究表明，IncRNAs是具有生物学功能的基因转录本，在基因沉默，干细胞分化和组蛋白修饰等一系列人体生命活动过程中扮演着重要角色；另外，IncRNAs可作为反式作用因子,在基因转录和转录后水平参与修饰调控，调节基因的表达。转录水平调控主要包括转录干扰和染色质重塑，机制主要是：信号模式，IncRNAs可作为信号，解读转录因子组合形式或显示基因调控的信号通路；诱饵模式，转录后和目标蛋白特异性结合,稀释目标蛋白在体内的浓度并调节其生物学功能;导向模式,招募修饰染色质的酶到靶基因；作为支架分子，可以结合多种蛋白质形成核糖核酸蛋白复合物，进而引导相关大分子复合物的组装。而InCRNAS在转录后水平的调控主要包括调节mRNA剪接和蛋白质翻译。如下调RNA聚合前的活性，诱导染色质重塑进而调节下游靶基因的表达；产生内生的SiRNA,降解mRNA,调控基因的表达；InCRNAS与特异蛋白结合,形成RNA蛋白复合体，调节蛋白结构、功能和定位。越来越多的研究表明，IncRNAs具有发育阶段特异性、疾病特异性、组织和细胞特异性，在不同的组织、细胞、发育阶段和疾病中存在特定的表达谱，在调节细胞的增殖、迁移、调亡中发挥着重要的作用。KatharinaMMiChalik等研究表明，不同组织来源的内皮细胞表达相对较高水平的保守长非编码RNAMALAT1；在缺氧时MALATl表达水平显著增加;进一步，通过小干扰RNAs或GapmeRs下调MALATl的表达,进而抑制内皮细胞的增殖，药理学抑制可有效降低缺血后的血流恢复以及下调毛细血管的密度。KrishnaKSinghU4等评估了LPS对人内皮细胞InCRNAS和mRNAs）的影响，结果表明，733个mRNA显著上调，536个明显下调，而在差异表达的IncRNAs中，AL132709.5上调幅度最大（约70倍）,CTC-45916.1下调幅度最大（约28倍）；进一步研究表明，异常表达的InCRNAS可通过TNF信号通路诱导细胞凋亡，加速内皮细胞的损伤。目前已证实诸如心血管系统疾病、遗传类疾病、神经系统疾病、癌症和代谢系统疾病等超过200多种疾病与IncRNAs的异常表达密切相关。LU等研究揭示，与不稳定性心绞痛患者相比，心肌梗死患者的18个InCRNAS显著上调，35个InCRNAS显著下调。而Zhang等研究表明，IncRNA-ROR能通过抑制凋亡相关因子p38/MAPK降低细胞活性，促进细胞凋亡；亦可促进RC)S生亦增加NADPH氧化酶活性，加重氧化应激反应，进而诱导心肌梗死。Zhang等对80例胃癌患者组织进行PCR检测发现，与癌周正常组织相比，胃癌组织内H19表达