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2022儿童神经遗传罕见病进入疾病修正治疗（全文）摘要随着诊断能力和多学科管理水平的提升，分子生物学和基因工程技术的快速发展，儿童神经遗传罕见病的诊治模式正在发生改变，由基于症状学和综合征诊治的传统模式逐渐进入到靶向病因和致病机制的疾病修正治疗模式。酶替代治疗、造血干细胞移植、反义寡核苗酸技术、基因治疗等技术的临床应用，改变了部分儿童神经遗传罕见病无药可治或严重致残致死的现状。因此，儿童神经专科医生需要改变诊疗的理念和模式，掌握和应用这些新技术，领先的研究团队应积极开展相关机制研究和临床试验，推进创新疗法的研发。儿童神经遗传罕见病起病早、诊断难、误诊率高、缺乏特异性治疗，患儿生存质量较差5岁内病死率高达30%以上给家庭和社会带来沉重负担。近年来，高通量测序技术高速发展并应用于临床，结合不断增加的人群遗传变异数据，大幅度提高了病因的发现；人工智能面部识别技术的不断发展，国家对罕见病的高度重视，促进了罕见病诊断能力的提升；越来越多的儿童神经遗传罕见病得到精准诊断。目前国内对罕见病的识别和诊断能力不足，迫切需求儿童神经专科医生更新知识，改变诊疗的理念和模式，要追根溯源，更加关注病因，从致病机制上去理解临床表型，制定精准的治疗策略。随着分子生物学和基因工程技术的快速发展，儿童神经遗传罕见病的诊治模式正在发生改变，由基于症状学和综合征诊治的传统模式逐渐进入到靶向病因和致病机制的疾病修正治疗(disease-modifyingtreatment,DMT)模式。DMT是一类能够预防或减缓疾病进程的治疗，但不仅限于疾病潜在的病理生理、自然病程，也包括疾病症状如严重程度、发育里程碑、功能、行为、生活质量等的改善。目前，基于致病机制的靶向治疗、酶替代治疗(enzymereplacementtherapy,ERT1造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)和基因治疗技术的临床应用，改变了部分儿童神经遗传罕见病无药可治或者严重致残致死的现状。近年来，我国一系列政策措施的出台，有力地推动了罕见病药品研发。多家专注罕见病药物研发的本土企业迅速成长，助力我国儿童神经遗传罕见病的DMT进入了高速发展的时代。一、特殊饮食、辅因子或辅酶、微量元素和底物抑制剂是经济有效的DMT策略尽管大家对ERT和基因治疗给予了很大的关注，但由于可及性等问题，临床上多数有效DMT策略还是基于特殊饮食、补充维生素、辅因子或辅酶、微量元素和底物抑制剂治疗。这些治疗方法无创、相对经济而且部分效果惊人，可广泛使用。机制靶向的mTOR信号通路抑制剂在结节性硬化症等的治疗中也取得较好效果。儿童神经遗传代谢病是由于基因缺陷影响分子的合成或分解，导致有害物质贮积、细胞内过程所需的能量和(或)多种重要底物缺乏，通过补充缺乏的物质，抑制毒性分子产生，清除累积的毒性物质，可以显著改善或延缓这类患儿的精神运动或认知功能、癫痫等神经系统症状。适应证包括先天性糖基化病、线粒体病、遗传性氨基酸、脂质、碳水化合物、微量元素和金属代谢缺陷、遗传性维生素或辅因子代谢病、遗传性内分泌疾病、遗传性神经递质病等。部分患儿通过接受及时和持续的治疗可以过着几乎正常的生活，早期彳氐苯丙氨酸饮食治疗经典型苯丙酮尿症，生酮饮食治疗葡萄糖转运体1缺乏症就是极好的例子。但疗效的差异取决于治疗时机、疾病类型、表型严重程度、共患病以及其他未知因素。因此，未来需要普及这些可治疗的儿童神经遗传代谢病的筛查，对于考虑遗传代谢病因的全面发育迟缓、智力发育障碍、癫痫性脑病，早期识别和干预最终有望改善患儿的预后。二、ERT是一种安全有效的DMT策略对于酶缺失或缺陷的疾病,ERT用于调节细胞外靶点并替代功能障碍的循环蛋白，已有11种针对溶酶体病的ERT被批准，分别为戈谢病、法布雷病、黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis,MPS)(I、sIVasVI和Vn型庞贝病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(沃尔曼病神经元蜡样脂褐质沉积症2型和甘露糖苗贮积症，部分产品已在中国上市。除了溶酶体病外，其他罕见病如人O(I-抗胰蛋白酶缺陷、严重联合免疫缺陷障碍、苯丙酮尿症等疾病的ERT也已被批准上市。ERT的临床应用有30年的历史，安全性较好，酶递送是受体介导的和剂量依赖性的，如果在疾病早期，以正确的剂量递送到正确的组织和细胞则治疗非常有效，如I型戈谢病，其酶表面上的甘露糖分子有助于酶进入巨噬细胞。但其他溶酶体病如黏多糖病、法布雷病和庞贝病，因为病理底物已堆积在表达低水平甘露糖受体的细胞中，临床疗效受到限制；对于肌肉、心脏瓣膜和角膜等血供较少的组织中，则需要递送更高剂量的酶。此外,ERT不能治愈疾病，需要定期输注。ERT不能透过血脑屏障,以中枢神经系统受累为主的患儿获益相对较小。未来ERT临床试验研究终点的评估越来越重要，仅使用亚临床参数评估疗效是不够的，而是要用临床结局来评估效果。因此，多学科管理才能事半功倍，真正改善此类患儿的预后。三、细胞治疗需要准确把握移植指征HSCT在血液肿瘤性疾病中的疗效和安全性已经得到了肯定，在儿童神经遗传罕见病中的应用起步相对较晚，很多医生不清楚移植指征，导致部分患儿丧失治疗时机。应用较多的是异基因（allo）-HSCT,在遗传性脑白质营养不良、溶酶体病中开展。针对儿童神经遗传罕见病HSCT治疗的挑战，不是移植技术的问题，而是对移植指征、移植时机的把握以及移植后的随访管理。不同疾病，相同疾病不同临床亚型的移植指征均存在差异。例如，针对MSP,HSCT为2.5岁MPSI型重型患儿首选治疗；对于2.5岁MPSI型以及MPSI型非重症型、II、IV、VI、V型有效；MPSin型（以神经系统受累为主）可能无效。在X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-Iinkedadrenoleukodystrophy,ALD）的治疗中,目前提倡用于早期儿童脑型患者(Loes评分0.59.0,特定神经功能量表1),可稳定病情，延缓疾病进展，不建议对无症状儿童、非脑型ALD、晚期ALD进行移植。对于Krabbe病和异染性脑白质营养不良则推荐在症状前或者早期移植。而移植适应证不是绝对不变的，要综合最佳的预后和针对生命个体和家庭需求作出决策，也需要临床工作者不断探索。除了allo-HSCT之外，胚胎干细胞移植、人类中枢神经系统干细胞移植、诱导多能干细胞移植也有相关研究。随着基因编辑技术的飞速进步，利用CRISPR-Cas9技术对患儿来源造血干细胞进行基因编辑，再将激活后的干细胞回输至患者体内，成为细胞基因治疗的一个热点。四、基因治疗是儿童神经遗传罕见病有前景的治疗方法之一基因治疗有别于传统靶向分子机制的治疗策略，其通过载体将外源基因(或基因编辑工具)导入靶细胞或组织，从而替代、补偿、阻断、修正、增加或敲除特定基因以发挥治疗作用，可能是改善神经遗传罕见病患儿预后的最终手段之一。基于RNA治疗的反义寡核甘酸类产品不改变人体内基因的DNA,可以最大程度上避免治疗的不安全性因素遗传给下一代或在人群中传播，免疫排异小，安全性相对比较高，但不具备治愈作用并需要长期用药。已经上市的有治疗脊髓性肌萎缩症(spinalmuscularatrophy,SMA)的诺西那生；治疗杜氏型肌营养不良(Duchennemusculardystrophy,DMD)的外显子跳跃产品；治疗Dravet综合征的STK-OOl正在I或期临床试验中。而基于工具酶的基因编辑技术(如CRISPR-Cas.TALENxZFN等)可能是未来解决遗传病强有效的手段之一，但由于技术瓶颈和伦理问题，尚无产品上市。以腺相关病毒(adeno-associatedvirus,AAV)为载体的基因治疗在临床应用中展现出的安全性和长期有效性，有望从根本上改变治疗模式，甚至一次性治愈儿童神经遗传罕见病。在SMA、DMD等儿童神经肌肉病中有了突破性的进展。在庞贝病、MPSs神经元蜡样月留曷素沉积症、异染性脑白质营养不良、神经节苗脂贮积症、法布雷病、戈谢病、癫痫脑病中开展了多项临床研究，尚无相关基因治疗产品上市。我国在儿童神经遗传罕见病的病因诊断和DMT方面的研究与发达国家相比起步较晚，仍存在一定的差距。虽然中国成为全球基因治疗药物临床试验注册热点国家，更多国内外公司已将中国作为推出其原研产品的首发市场，但目前中国尚无自主研发的基因治疗产品上市。近年来，由于国家支持，创新研发的动力和激励政策的不断完善，在中国开展的基因治疗注册性研究者发起的临床研究(investigatorinitiatedtrial,IIT)数已经跃居为全球第2位，多个项目进入新药临床试验和申报注册上市阶段。国内自主研发的SMNl基因增补治疗EXGOol-307注射液被批准进入注册临床试验。针对婴儿型庞贝病的AAV基因疗法GC301国内完成首例受试者给药。基于AAV载体的治疗Menkes病的产品开启了IITz成为全球首个用于治疗MenkeS病的候选基因产品。长期以来，国内基础研究向临床转化的能力不够，具有国际水平的临床转化研究团队较少。因此，应加强国际交流，国内多中心合作，国内领先的研究团队与企业紧密携手；积极开展相关的临床试验和转化，推进基因治疗原研产品的研发与上市，从而提高我国在生命科学领域中的核心竞争力。五、挑战与机遇作为新的治疗方法，如何提高ERT透过血脑屏障的能力和稳定性，使基于AAV载体介导的基因治疗安全、稳定表达，并有效实现靶向组织器官的特异性，还有基因编辑技术安全性和伦理等问题，都是推进未来DMT在临床中广泛应用亟待解决的问题。挑战与机遇并存：在中国庞大的人口基数下，儿童神经遗传罕见病存在巨大的未满足需求。为此，我国的医务工作者及相关的研究人员和机构肩负着重要的使命，需要儿童神经专科医生改变以往的疾病诊断与治疗模式，同时加强多学科管理，领先的临床科研团队应更加积极地去参与或者引领致病机制的研究和临床试验，转化成更精准的疾病诊治、管理、监测和遗传咨询，并促进创新疗法的研发，为突破儿童神经遗传罕见病无药可治或者严重致残致死的临床困境带来新希望。