成人高血糖危象的诊治现状及展望（全文）.docx

2022成人高血糖危象的诊治现状及展望(全文)高血糖危象事件(hyperglycemiccrisisepisodesrHCE)是糖尿病的急性严重代谢并发症,包括糖尿病酮症酸中毒(diabeticketoacidosis,DKA)和高渗高血糖综合征(hyperosmolarhyperglycemiasyndromezHHS)DKA以高血糖、代谢性酸中毒和血/尿酮浓度升高三联征为特征，1型和2型糖尿病均常见，而HHS以严重高血糖、高渗性脱水、无酮症酸中毒为特征，2型糖尿病的老年人更为常见。当DKA和HHS同时合并出现时，患者的临床表现更严重，预后更差。尽管经过不断努力，我国糖尿病人群中仍有10%死于明确或可能的DKA或HHSo由于目前糖尿病仍处于高发病阶段，诊治水平参差不齐，因HCE住院或院内发生HCE的患者数量和医疗费用仍居高不下。HCE患者住院期间易导致靶器官损伤，出院后的器官衰竭和死亡率均显著增加。尽管如此，现行的各指南对DKA和HHS推荐治疗措施仍有不同，诊断标准更是有明显差异，为临床工作带来许多分歧。因此,如何结合现有文献证据制定适合国人的HCE诊治指南迫在眉睫。我们就目前HCE诊治中存在的问题进行文献回顾和分析，以利于指导临床实践。一.HCE诊断标准的差异目前各国HCE的诊断标准有较大差异，与我国2013年中华医学会糖尿病学分会(ChineseDiabetesSociety,CDS)和2009年美国糖尿病学会（AmericanDiabetesAssociation,ADA）制定的HCE诊治指南不同的是，英国糖尿病协会联合住院治疗组（JointBritishDiabetesSocietiesforInpatientCareGroup,JBDS-IP）在2011和2015年分别制定了DKA和HHS的独立诊治指南。我国2013年的HCE指南与ADA2009版指南相似，并在2020年发布的中国2型糖尿病防治指南中对HCE诊断标准做出了对应的更新。迄今为止，不同国际指南对于DKA和HHS的诊断标准尚未达成一致（表1,2）。表1成人DKA不同指南的诊断标准指标ADA标准(2009)CDS标准(2013)JBDS-IP标准(2013)3中度重度轻中度重度葡萄糖（mmol/L）>13.9>13.9>13.911.111.1PH7.25-7.307.007.25<7.007.3<7.0HCo3-(mmolL)15-1810-15<1015<5阴离子间隙（mmol/L）>10>12>12NA>16尿酮体阳性阳性阳性阳性阳性血酮体（mmol升高升高升高3>6L）精神状态清醒清醒或嗜木僵或昏NANA睡迷注：DKA为糖尿病酮症酸中毒；ADA为美国糖尿病学会；CDS为中华医学会糖尿病学分会；JBDS-IP为英国糖尿病协会联合住院治疗组；NA为未列入指南表2成人HHS不同指南的诊断标准指标ADA标准(2009)/CDS标准(2013)JBDS-IP标准(2015)葡萄糖（mmol/L）>33.330.0PH>7.3>7.3HCO3-(mmol/L)>18a>15阴离子间隙（mmol/L）<12NA尿酮体阴性或弱阳性NA血酮体（mmol/L）阴性或弱阳性<3血浆总渗透压（mmol/L）NA320血浆有效渗透压（mmol/L）>320NA精神状态昏睡或昏迷严重脱水和不适感注：HHS为高渗高血糖综合征；ADA为美国糖尿病学会；CDS为中华医学会糖尿病学分会；JBDS-IP为英国糖尿病协会联合住院治疗组。a2016年ADA指南将此更新为HCO3-浓度15mmol/L,2019和2021年ADA更新版指南继续沿用这一指标，目前CDS的HCOs-浓度仍为18mmol/L。NA为未列入指南ADA指南中DKA的诊断必须同时满足以下3条标准：（1）血清葡萄糖浓度13.9mmol/L;（2）血酮体升高和（或）尿酮体阳性；（3）pH7.3和（或）HCO3-18mmolL2016版ADA指南将酮症的诊断标准更新为血加羟丁酸3mmol/L或尿酮体阳性（+以上）,2019和2021年ADA更新版指南也继续沿用这一指标，2020版CDS指南中血叩羟丁酸3mmol/L或尿酮体阳性（+以上）。而JBDS-IP指南认为，患者因生病或摄食减少而暂停或减少胰岛素剂量后，血糖增加的幅度较小，血糖水平不能反映DKA的严重程度，因而建议在有糖尿病史基础上DKA的血糖标准定义为葡萄糖11.1mmol/L,同时满足血酮体和（或）尿酮体阳性（不建议用尿酮）；pH7.3和（或）HCO3-15mmolLoJBDS-IP指南建议的是静脉血气而不是动脉血气。ADA和CDS的HHS指南中血糖水平、渗透压类型和大小以及酸碱度水平均较JBDS-IP指南不同。其中值得注意的是，ADA和CDS采用的是有效渗透压,而JBDS-IP采用的是总渗透压，且3份指南推荐的渗透压计算公式各不相同，ADA指南推荐的渗透压计算公式为：血浆有效渗透压（mmol/L）=2Na+葡萄糖浓度；CDS指南推荐的渗透压计算公式为：血浆有效渗透压（mmol/L）=2×（Na÷÷K÷）+葡萄糖浓度；JBDS-IP指南推荐的渗透压计算公式则为：血浆总渗透压(mmoL/L)=2Na+葡萄糖浓度+血尿素氮浓度。二.HCE诱因的变化我国HCE的常见诱因为感染、初诊糖尿病和治疗依从性差，但值得注意的是，在我们的临床实践中发现，随着老龄化和伴随疾病增加，合并用药也逐渐成为HCE的常见诱因，除吠塞米和苯二氮草类药物外，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucosecotransporters2inhibitors,SGLT2i)、免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICPi)也是DKA的常见诱因。除此之外，老龄化人群的神经、精神功能障碍以及精神类药物也是促发HCE的诱因。文献报道，糖尿病合并抑郁症的患者发生HCE的风险增加，使用抗抑郁药可降低其风险。糖尿病伴双相情感障碍、精神分裂症也可增加HCE的发生风险，谨慎开具抗精神病药物可减少HCEo疫情期间，由于就诊延迟或者新型冠状病毒肺炎(coronavirusdisease2019,COVID-19)直接导致的HCE也有所增加。三、临床治疗现状和差异HCE的治疗主要包括：去除诱因，控制血糖、血酮，纠正脱水维持组织灌注，维持酸碱、水电解质平衡等。各指南均指出，治疗中需严密监测血糖、血酮和血浆渗透压，避免液体复苏不足或过快造成不良结局。各HCE指南的差异主要在补液种类、补液速度、胰岛素用量、电解质稳定以及血糖维持目标等。L补液及胰岛素治疗：2020版CDS指南指出，HCE患者应根据患者脱水程度、尿量和心肾功能等予以补充生理盐水。对于DKA患者而言，其中第1小时应以1520mlkg-ih-输入生理盐水；并以0.1Ukgh-持续胰岛素静脉滴注。对于重度DKA患者先予以0.1U/kg静脉注射后再以0.1Ukgrh-静脉持续输注。严密监测血糖情况下，保持血糖每小时下降2.84.2mmol/L。若第1小时血糖下降不足10%,或血酮下降速度0.5mmolL-ih-f在脱水基本纠正情况下需要增加胰岛素用量。对于HHS患者而言，由于HHS较DKA失水更加严重，发病24h内补液量应为100200ml/kg,仍然推荐使用生理盐水，与DKA相仿的补液速度。建议通过反复检测血浆有效渗透压控制输液速度，尽量维持渗透压以38mOsmL-ih的速度下降。当DKA患者血糖1L1mmol/L,HHS患者血糖16.7mmol/L时，应予以5%葡萄糖联合胰岛素治疗以维持DKA患者血糖于8.311.1mmol/L血酮0.3mmoL/LrHHS患者血糖于13.916.7mmol/L,直到急性状态缓解。ADA指南与CDS指南相似，而JBDS-IP指南则建议以血酮下降0.5mmolL-ih作为目标；若缺乏血酮监测时，以静脉HCo3-下降3.0mmolL-ih-和血糖下降3.0mmolL-ih作为目标，若未达到建议目标则需增加胰岛素用量。停止静脉胰岛素时，使用长效基础胰岛素有助于防止出现反弹性高血糖。对于HHS,ADA指南和JBDS-IP指南分别建议将血糖维持在13.9-16.7mmol/L和10-15mmolL2 .酸碱、水电解质平衡：与JBDS-IP指南不同的是，ADA指南建议无论是DKA还是HHS都可根据血钠水平选择使用0.45%氯化钠溶液；2020版CDS指南则是当HHS补足液体而血浆渗透压不下降或者血钠升高时，可考虑使用045%氯化钠溶液治疗。除此之外，CDS指南建议血钾5.2mmol/L且尿量40ml/h时开始补钾,以维持血钾在4.05.0mmol/L之间。HHS补钾与DKA相似。对于补碱治疗，JBDS-IP指南不推荐在任何DKA中使用碳酸氢钠，目前尚无前瞻性研究显示其临床结局的获益。由于DKA在pH6.9时，患者预后不良风险非常高CDS指南和ADA指南建议予以适当补碱治疗直至pH7.0o3 .临床诊治进展：不难发现，由于HCE救治时疾病的复杂性，合并症多，很难开展随机对照研究，因而各国指南对于HCE患者急性期补液量、胰岛素输注速度、补充电解质、纠正酸中毒，以及急性期缓解后的下一步处理有所不同。研究发现，年龄、入院时低HCO3-水平和查尔森合并症指数显著增加了患者30d住院死亡率，但与入院血糖水平和校正后渗透压无关其中更引人注目的是治疗期间的低血穗2.22mmol/L),严重低钾血症(2.5mmol/L)和急性肾损伤分别增加患者30d住院死亡率高达481%、490%和556%o进一步研究发现，HCE可显著增加无论是老年还是非老年糖尿病患者的随后死亡风险。HCE可通过增加肿瘤、心力衰竭、终末期肾病和痴呆等风险增加死亡率，尤其是中青年糖尿病患者，建议控制糖尿病同时严密监测肾功能和认知能力。HCE诊治中出现的神经精神系统改变尤为棘手,常合并脑水肿、偏盲、单侧运动功能亢进、快速进展型痴呆、癫痫、偏瘫、肌阵挛、渗透性脱髓鞘，甚至可能出现呼吸心脏骤停，对患者的生命健康安全造成严重威胁。其发病机制尚不明确，目前认为与机体血浆渗透压的快速改变有关，避免血浆渗透压及血糖水平过大波动是目前认为唯一有效的预防措施。鉴于此，为避免内环境紊乱的剧烈波动，与等渗盐水相比，使用平衡晶体溶液可更好地纠正DKA状态。但对HHS患者而言,平衡晶体溶液是否较生理盐水有更好的治疗效果尚不清楚。四、HCE基础研究进展传统认为DKA及HHS发作时，由于胰岛素的绝对或相对不足以及升糖激素（例如胰高糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇、生长激素等）的增加，通过促进肝糖原分解增加或抑制外周组织对葡萄糖的分解利用导致血糖升高，同时促进脂肪组织分解，游离脂肪酸在胰高糖素的作用下经肝脏代谢为酮体，从而导致血酮体升高。同时，DKA患者可引起乳酸水平升高。在多种机制的共同作用下，机体失代偿出现代谢性酸中毒，导致DKA发生。除肝糖异生之外，肾糖异生在DKA发生中也伴有重要作用，在DKA发病初期f葡萄糖可通过肾脏排出，但高血糖和高水平的酮体导致渗透性利尿，从而导致低血容量和肾小球滤过率下降，进一步加重高血糖。后期因为机体血液浓缩、容量减少，肾脏前负荷不足，葡萄糖及酮体难以进一步通过肾脏排泄，进一步导致疾病的失代偿发生。前述机制共同导致了机体的酸