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最新：肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南(全文)近年来，随着肿瘤基础研究的深入，肿瘤治疗的方式及药物的选择也更加个体化，靶向药物和免疫治疗药物不断涌现，但化疗依然是肿瘤治疗的基石。中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性，中性粒细胞减少伴发热(febri1.eneutropenia,FN)是最主要的临床并发症。中性粒细胞减少的程度、持续时间与感染甚至死亡风险直接相关，严重影响了化疗药物相对剂量强度(re1.ativedoseintensity,RD1.)与既定周期，临床上不得不降低药物剂量、延迟治疗时间或更改方案，最终难以达到预期的疗效。因此，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本。重组人粒细胞集落刺激因子(recombinanthumangranu1.ocyteco1.ony-stimu1.atingfactor,rhG-CSF)与聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(pegy1.atedrecombinanthumangranu1.ocyteco1.ony-stimu1.atingfactor,PEG-rhG-CSF)是防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，但我国临床医师对中性粒细胞减少症的危害缺乏重视，对粒细胞集落刺激因子(granu1.ocyteco1.ony-stimu1.atingfactor,G-CSF)这类药物的认识不足，特别是对中性粒细胞减少症的风险评估与防治尚不规范。目前，国际肿瘤组织与学会均已制订了防治中性粒细胞减少症或FN的管理指南。为规范化我国放化疗相关中性粒细胞减少症的预防与治疗、合理使用G-CSFr2017年中国临床肿瘤学会(ChineSeSocietyofC1.inica1.Onco1.ogy,CSCo）组织国内相关肿瘤专家，经多次讨论并反复修改，制订了肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南,旨在全面、详细地为临床肿瘤医师提供有意义的参考与建议。一.肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症概述中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的最主要不良事件，其减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关。肿瘤患者出现FN后可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟,从而降低了临床疗效,也可出现严重感染并发症，甚至死亡。大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少68d,FN并发症严重,20%30%的患者需入院接受治疗0。在目前国内医疗条件下，当患者中性粒细胞减少症持续时间21d时，其感染的发生率明显增高。在FN患者中，感染或隐性感染的发生率60%,菌血症的发生率20%,FN的致死率较高，实体瘤、淋巴瘤和白血病患者中FN的致死率分别为8.0%、8.9%和14.3%4。二.肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的生理及病理1 .中性粒细胞形成的生理过程及分布：成人的各种血细胞均起源于骨髓造血干细胞。造血的过程也就是各类造血细胞发育和成熟的过程，各类血细胞均起源于造血干细胞，之后形成各系定向祖细胞，定向祖细胞已经限定了进一步分化的方向。最早能识别的中性粒细胞是原始粒细胞，之后进一步分化为早幼粒细胞、中幼粒细胞和晚幼粒细胞，最后发育为成熟的中性粒细胞，释放到血液中。从原始粒细胞分化为中性粒细胞需要714d,正常骨髓每天可以产生6X1084X109个中性粒细胞。骨髓中储备有约2.5X10"个成熟的中性粒细胞，是外周血中性粒细胞总数的1220倍。在疾病或感染的过程中，中性粒细胞的数量会增加，成熟或未成熟的中性粒细胞均可从骨髓中释放到循环血中，循环中的中性粒细胞半衰期为812ht5o当血液中的中性粒细胞数减少到1.oXiO9/1.时，机体的抵抗力就会降低,容易发生感染。2 .中性粒细胞减少症的病理生理：中性粒细胞的半衰期为812h,因此骨髓必须不断产生中性粒细胞。化疗药物抑制骨髓的造血功能，使成熟的中性粒细胞凋亡后得不到及时的更新，导致循环中的中性粒细胞计数减少。中性粒细胞的最低值取决于使用药物的类型和剂量，大剂量或高密度化疗时，如果得不到多能干细胞的快速补充，则中性粒细胞绝对值会出现长时间的低谷。在应用细胞周期特异性药物（如紫杉醇、氟尿喀陡、吉西他滨等）714d,中性粒细胞出现低谷,1421d中性粒细胞恢复。在应用细胞周期非特异性药物（如阿霉素、环磷酰胺等）1014d,可引起中性粒细胞减少症，2124d中性粒细胞恢复。3 .细胞因子对中性粒细胞发育分化的调节：早在1980年就已发现G-CSF可以诱导小鼠髓系细胞向粒细胞分化。随着G-CSF与G-CSF受体基因敲除小鼠的出现,进一步证明G-CSF可以通过促进造血干细胞增殖来增加粒细胞生成与成熟。G-CSF通过多种机制调节中性粒细胞产生，还可直接作用于前体细胞，使其更易增殖分化为中性粒细胞。使用G-CSF后，中性粒细胞绝对值曲线呈双峰形，第1峰是G-CSF促进骨髓已成熟的粒细胞向外周血释放的结果第2峰是G-CSF刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放所致(图1)。另外，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granu1.ocyte-macrophageco1.onystimu1.atingfactor,GM-CSF)在促进中性粒细胞的生成和稳态调节中也起着重要作用。三.肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的诊断及分级中性粒细胞减少症指外周血中性粒细胞绝对值(abso1.uteneutrophi1.count,ANC)2.0×101.o根据中性粒细胞减少的程度可分为轻度(ANC1.0×1091.)s中度(ANC为0.5x1091.i.0x1091.)和重度(ANC0.5×1071.)根据血常规的检查结果即可做出白细胞减少、中性粒细胞减少症或粒细胞缺乏症的诊断。为排除检查方法上的误差，必要时需反复检查。FN定义为口腔温度38.3。(：(腋温38.1。Q或2h内连续2次测量口腔温度38.0°C(腋温37.8。C),且ANC0.5×101.z或预计会05109/1.。四肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的分层管理（一）化疗相关中性粒细胞减少症分层管理的路径由于肿瘤类型与化疗方案的不同，以及患者自身条件的差异，建议对接受化疗的患者进行分层管理，以实现个体化预防与治疗FN的目的（CSCO证据级别为2A）o由于FN发生后患者感染率高,死亡风险增大,在抗生素治疗的同时也增加了耐药，因此预防FN发生尤为重要。中性粒细胞减少症的发生风险与化疗方案显著相关，包括化疗药物的选择、联合或是序贯、剂量强度与剂量密度等。回顾性分析表明，在接受辅助化疗的早期乳腺癌患者中，化疗方案是化疗所致中性粒细胞减少症最重要的预测因子9】（CSCO证据级别为2A）o因此，分层管理首先要对化疗方案进行危险度分级，高风险方案定义为对于化疗初治患者的FN发生率20%的化疗方案,中等风险方案定义为FN发生率介于10%20%的化疗方案，低风险方案为FN发生率10%的化疗方案。但目前尚无一致的风险评估模型，需依据患者自身情况进行独立的临床判断。不同恶性W瘤患者发生FN的危险分层级方案见表Io-30*)TKX方Tte由五aM)zgch*p方(足星5工ttHR*1.>1.CW).3*Jd*Cw<,(f<>X±BHMM序直,杉网)；7ACT<>!M8÷XtUI÷HAM).STE方*3iWtt).E1.C方(SIMfc交IMiIW)(>20%)icx(m«<*a<tthu);s<Hi»Be*an*ww.q*例多Ett1.I中合03t½的方f1.u®匿貌2B方*(1.HMU霞>JMHT;3M>TK(>ft±aiMB9ff>fittW.仅3HW*(io%cm).WMn方(多IHB密序寅嬉制豪殖)；*«：防*atm*比*wk亶SiMB交).m他921昉*；-2o)MecxcmasMiftfttta£3方惠(IUrtt序jwuu甲I1.g唯)；Me5案(卡第他承多sttv*a>ucoex(MMt4>c±aishjb).2分扑,H1.a方鼻(劈m士帕他托泊修)(>»*)中(IoU-CV(WMM1.«RWKK).用于沧a喂电小IMH1.!ftB1.O-2O)OC力*(+Btt±1) (>20)*(10%，他方案帕长).SBttV).*e,G包死泊BB6*CM*样)；T>BttWH)VBCACOS(N1.JtS1抬礼泊修SCtta阳HU1.长天士巴，尼松)»(>»*)e1.aM(WWI1.B2<R0>OCH*HMM>ftttf1.);(3WBBCWX(H0UR*MttKauett:让列夏冢；a*tNE方凰景豺*“*TUM1.衰FUM度tt乙次)；50H喜(培城松«(>»*)问角N)国CSW方(依耗:B0，隼=纪嵬*1B冈1»),ZHXVADQ利安叫年M长M*K叱电JKaXHSM)M-50#),，/R库*S<Mo*tr田:<s«ttw'3站9：az电G(Me-30)MKMP*w*(>30*>HAV<3'S<< -50)ok>kfv(8*zB*ra阳trraMwv座ifsarsatct<*uc>bvcc)aM(Me-50*)WYNtSWIIS二<»*津MR*FrMNUM*<T<MfC0tu*1.BASSHra*1.M*播««，X任W)SCM0bU*1.抵(VtH"T*R3KMs*HE中10%-20%)卡巴他支20%）'OgX方黑U交沙利伯）DCF方*$姓他春笛MJFBQ)(>20%)华立、的.AMttJ1.的、*cr.3喂基比、的、卡均3-20%）*高用舞FHmM联合昌刑*«Um；2啊森知破新勘）；3M.阿索VQ的（3谆内需域制）；Mt,HVBK1.Bttea（20%）算环，嵌酸、依托泊营（出修为高3别）；蛤或除介入R合何俄”嘛濡注；Em稣介入联合月!（、鼻（HmtU1.A除涓注MAID方案（IISnR网口舞M1.IUi达卡巴）2421刑陶森*高削寰网虐.3#环IUE知陶东（20%）多负比央IO吉西他演«（20）XVen震（长春火环砸联胶的）MP方案依托泊营#环联胺的）；p方黑。来,索依托泊音ffi）;TIP方案（量杉A（20%）界环*»«）中10%依托泊甘1的-20%）M色G4*（20%）以达卡巴"为主的收合方案（达卡巴的长）：以达卡巴为主合I1.2,干扰Ita的方*达卡巴%+长+1.1.2干状HO）注：FN:中性12地电X少传发热；儿2:白皿介素2第1个化疗周期结束后，应在每个后续化疗周期前进行评价，以确定风险分类和治疗意图。如果患者在前一个治疗周期中曾出现FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件（ANC计数最低值或治疗当日ANC计数影响原计划的化疗剂量），但本周期未计划降低剂量强度，则此患者从现在开始属于高风险患者。具体的分层