2023抗干燥综合征抗原A和抗干燥综合征抗原B抗体对胎儿心脏的影响及诊断治疗（全文）.docx

2023抗干燥综合征抗原A和抗干燥综合征抗原B抗体对胎儿心脏的影响及诊断治疗(全文)摘要抗Ro/干燥综合征抗原A(Sjogren'ssyndrometypeA,SSA)抗体和抗1.a/干燥综合征抗原B(Sjogren'ssyndrometypeB,SSB)抗体都属于抗核抗体谱，常见于系统性红斑狼疮、干燥综合征、未分化结缔组织病及无症状患者，约1%的孕妇抗SSA.SSB抗体呈阳性，而抗体阳性的初产孕妇仅有1%3%的胎儿出现免疫介导的心脏传导阻滞和结构异常。由于其发生率低，起病隐匿，部分孕妇由于孕期胎儿心脏传导阻滞或结构异常而首次诊断抗SSA、SSB抗体阳性。本文针对抗SSA、SSB抗体对胎儿心脏影响的分类、产前的监测与诊断、宫内治疗和预后等方面的国内外研究进行阐述，以指导产科临床工作。【关键词】抗体，抗核；自身抗原；核糖核蛋白类；胎)如'脏；心脏传导阻滞；心脏病；产前诊断；胎儿期疗法抗Ro/干燥综合征抗原A(Sjogren'ssyndrometypeA,SSA)抗体和抗1.a/干燥综合征抗原B(Sjogren'ssyndrometypeB,SSB)抗体均属于自身免疫抗核抗体谱，常见于干燥综合征、系统性红斑狼疮、未分化结缔组织病等自身免疫病患者,也可见于无症状患者。约1%的孕妇抗SSAxSSB抗体呈阳性,而抗体阳性初产者仅有1%3%的胎儿出现免疫介导的心脏传导阻滞和结构异常1,由于其发生率低，起病隐匿，部分孕妇由于胎J1.n1.'脏传导阻滞或结构异常而首次诊断抗SSA、SSB抗体阳性。本文针对抗SSA、SSB抗体对胎儿心脏影响的分类、产前的监测与诊断、宫内治疗和预后等方面的国内外研究进行阐述，以期指导产科临床。一、抗SSA、SSB抗体对胎儿心脏的影响1.对胎JIyI1.'脏传导系统的影响：从抗SSA抗体阳性孕妇流产胎儿心脏获得的组织进行免疫荧光实验发现，抗SSAsSSB抗体可在孕11周内到达胎儿体内并引起免疫反应2o尽管有报道孕18周时就发现免疫介导的胎儿心脏损害，但75%出现在孕20-29周3o抗SSAsSSB抗体对胎儿心脏的最常见影响为房室传导阻滞(atrioventricu1.arb1.ock,AVBAVB是指心房、心室间正常的传导途径发生延迟，分为工、口和In度。工度AVB是指每个心房激动均可传导至心室，但房室传导速度减慢导致传导时间延长，超出正常上限，超声心动图检查中测量AV间期大于150ms;度AVB为心房壁收缩与心室壁收缩节律不一致，但呈一定比例下传；m度AVB或完全性房室传导阻滞(comp1.eteatrioventricu1.arb1.ockfCAVB)是指心房和心室之间无传导，两者独立收缩互不干扰4o研究显示，AV间期与孕周相关，仅以150ms作为诊断胎儿I度AVB是不准确的，可能导致漏诊或过度诊断及治疗。脉冲多普勒可同步记录左心室、上腔静脉和主动脉血流频谱，然而不同孕周胎儿心率不同，孕早期心率过快，难以准确区分血流频谱起点，也易漏诊I度AVB5o免疫介导的传导阻滞中单纯I度AVB发生率低于5%,可呈现一过性改变；In度AVB约占80%以±3oSonesson等6研究发现85%以上I度AVB胎儿可在宫内或生后1个月恢复正常心律或保持I度AVB,但由于仅20例，结论仍需要进一步验证。约50%II度AVB会进展为In度AVB,也可能在24h内由正常传导迅速发展为In度AVB7,一旦发生m度AVB往往不可逆转而致永久性损害，需要植入心脏起搏器。胎儿免疫性AVB的预后与许多因素相关,如AVB的严重程度,心脏结构、功能的改变程度，以及是否伴发心内膜弹性纤维增生症(endocardia1.fibroe1.astosis,EFE)、心肌病及瓣膜病变等；提示预后不良或死亡率上升的危险因素包括心房率降何120次min或心室率降低55次min),抗SSA抗体滴度水平中等以上(50Um1.)8z早发型AVB(诊断孕周<20周)，I度AVB,心脏结构异常，胎儿左心室功能不全，胎儿水肿，伴发心肌病、EFE或瓣膜病变等提示预后良好的因素包括单纯I度AVBx抗SSA抗体滴度水平较低(<50U/m1.)102.对胎儿心脏结构的影响：免疫介导的炎症反应可导致心脏结构的改变如EFE.瓣膜功能不全或扩张型心肌病(di1.atedcardiomyopathyzDCMEFE作为一种心肌纤维化病变，其特征是心内膜增厚、胶原纤维形成及弹性纤维增生，导致心室充盈受到限制，瓣膜功能受到损害。EFE可导致终末期心力衰竭甚至死亡，患有EFE的婴儿死亡率为51%,而同时患有心肌病的婴儿死亡率为100%91EFE的产前超声征象为心内膜增厚、心房心室回声增强，病变可累及心室内膜、心房壁和瓣膜瓣环等，按照回声增强区域及心内膜的厚度和程度可分为轻、中、重度。与抗SSAxSSB抗体阳性相关的EFE胎儿多为重度EFE,其超声表现为心室心内膜增厚并伴有心室扩大和心功能降低，多合并I度AVB10o心脏组织活检是诊断EFE的金标准11,但在临床操作困难。目前临床上仍然以超声心动图作为诊断EFE的重要手段。Nie1.d等12对6例新生儿的超声心动图及组织活检结果分析发现，仅有1例超声心动图检查未见异常而组织活检提示EFE,提示超声心动图可用于诊断EFE,这对于产前诊断EFE具有重要意义。在暴露于母体抗SSA和抗SSB抗体的婴儿中,目前已有不存在传导阻滞但存在EFE的报道,提示EFE可以孤立存在或合并AVB13o瓣膜功能不全是由免疫介导的炎症反应作用于心脏瓣膜、乳头肌腱等部位,导致正常组织纤维化，肉眼可见腱索瘢痕组织形成伴萎缩，可在产前和生后发生瓣膜反流,如突然发生腱索断裂，死亡率高,需要紧急行瓣膜手术。Cuneo等14报道了6例瓣膜功能不全病例，发现严重的房室瓣功能不全最早可在产前（孕34周）或生后182d发现，孕1922周超声心动图在乳头肌中发现片状回声区域。6例中有5例在生后紧急行瓣膜手术，1例术前死亡。所有孕妇的抗SSA抗体检测均呈阳性。乳头肌活检标本显示严重萎缩，肌细胞几乎全部被纤维化和营养不良钙化所取代。以上这些发现定义了一种未被充分重视的胎儿抗体介导的心脏炎症并发症。DCM是在受自身免疫性AVB影响的婴儿中发现的另一种重要但罕见的心脏并发症，与高死亡率相关。More1.等15分析了法国2000年至2014年抗SSA和/或抗SSB抗体阳性的孕妇资料，共收集的187例AVB新生儿中35例发生DCM,其中22例在中位随访7年内死亡。宫内DCM的定义是胎儿左心室和/或右心室病理性增大不伴有室壁肥厚但合并左心室射血分数降低。生后DCM可分为新生儿DCM和迟发DCMo与新生儿DCM相关的因素有宫内DCM、胎儿水肿、EFE和心包积液,而与迟发DCM相关的因素是宫内胎儿二尖瓣功能不全和起搏器植入15o二、产前诊断与监测1.产前诊断:超声心动图是目前临床最常用及有效的产前发现胎儿AVB的方法。M型超声和组织多普勒成像可记录心脏周期时心房和心室收缩壁运动的顺序和时间，脉冲多普勒超声可记录相邻动脉和静脉的血流，采用不同的方法评估AV间期。当发现AVB时,可对其性质和严重程度进行诊断。超声心动图可发现EFE、心肌病、瓣膜病等心脏结构异常16o心电图可以准确反映胎儿心电活动，但由于受到胎儿活动的影响，会导致信号丢失，而且很难区分胎儿信号与母体信号，因此在临床实践中并不常用。心磁图是另一种可以检测心脏电生理活动的无创技术，但其应用受到昂贵和专业设备的限制，因此仅少数地区在使用11o2.产前监测：产前管理的目的是防止胎儿早期心脏炎症恶化，提高新生儿生存率，改善预后。有临床和亚临床自身免疫性疾病的孕妇应进行胎儿心脏形态学筛查和心脏功能评估。对于血清抗SSAxSSB抗体阳性的孕妇，美国心脏协会建议从孕16周开始进行胎J1.1.脏超声检查,以后至少每2周复查1次直至孕28周,既往妊娠或分娩过AVB胎儿的孕妇再次妊娠时,从孕16周开始胎儿心脏超声检查,至少每周随访1次,直至28周17o另有研究指出所有抗SSA和/或SSB抗体阳性的孕妇均需要定期接受胎儿超声心动图检查，频率为孕16-26周，每12周检测1次；孕27-34周，每24周检测1次。胎儿生后应及时行12导联心电图及超声心动图检查18o如果怀疑胎儿AVB,应密切监测AV间期180有研究显示，虽然AV间期不能很好地预测胎儿AVB的进展，但仍然可以发现度或I度AVB的胎儿，以便及时治疗改善预后6Jo如果胎儿AV间期140ms,应安排更频繁的超声心动图检查，若150ms,应诊断为I度AVB180动态胎儿心律监测是一种新兴的针对抗SSA阳性孕妇的监测工具190在AVB发生的高危期(孕1726周)孕妇可以使用市售的手持式多普勒设备监测胎J1.1.率，如果发现胎J1.1.1.'律不齐或心动过缓，应尽快行超声心动图检查以明确诊断。动态胎儿心律监测的局限性包括无法检测I度AVB和心脏结构病变，如进行性瓣膜疾病、DCM和EFEo因此,超声心动图仍然是产前监测的重要工具。三、预防与治疗1.氟化类固醇类激素：地塞米松和倍他米松能通过胎盘进入胎儿血循环中并保持活性，因此作为首选治疗药物。其作用机制是抑制免疫介导的炎症反应，减少炎症对胎儿心脏结构和传导系统的损害。但激素的使用指征和用法目前尚无统一的意见17-18o有研究推荐，如发现胎儿In度AVB少于3周，可口服地塞米松4mg,每日1次，共6周，如没有改善则逐渐停药,如恢复至口度甚至I度AVB,则继续用药至分娩；如胎儿有I或度AVB或合并胎儿水肿或心肌炎，口服地塞米松4mg,每日1次，至分娩18o2014年美国心脏协会建议17,地塞米松(48mg/d)可减轻心脏炎症反应逆转不完全AVB或维持现状不进展改善心肌水肿,减少心内膜弹性纤维增生。单纯I度AVB趋于稳定和自愈，预后良好，药物治疗与否的预后差异无统计学意义20o42例AVB及合并EFE的胎儿使用地塞米松后的不良反应包括：12%发生羊水过少，5%高血压,2%胰岛素依赖型糖尿病，7%失眠或情绪变化，其他如孕妇骨质疏松、易感染等,还会引起胎儿肾上腺功能不全、胎儿生长受限、神经发育损害等21,因此在决定使用激素时要权衡利弊，在使用过程中要密切监测。2 .硫酸羟氯瞟:因硫酸羟氯噗能抑制前列腺素、抑制趋化作用等被广泛应用于多种自身免疫疾病中。其作用机制是通过抑制抗原呈递、抑制To1.1.样受体的活性发挥免疫作用。有研究认为，硫酸羟氯喋(200mg/d)可以减少胎儿HI度AVB的发生风险。IZmirIy等22研究指出孕10周开始每日口服400mg羟氯瞟能够使再次妊娠发生胎儿先天性AVB的风险降低50%以上，由于In度AVB不能逆转,因此重点在于预防。羟氯瞟的不良反应有尊麻疹、血管性水肿和支气管痉挛，但发生率低，可考虑脱敏治疗233 .静脉滴注免疫球蛋白(intraven。USimmunog1.obu1.in,IVIG):既往研究发现,心肌纤维化组织中可见免疫球蛋白IgG.IgM沉积以及T细胞浸润,因此认为免疫球蛋白的使用可以减少抗SSA、SSB抗体的胎盘通过率，并可减少母体循环中的抗体滴度,从而减少抗体在胎J1.1.1.'脏的沉积24o在一项小样本(n=20月E随机研究中启孕12-24周每3周400mg/kgIVIG可以预防既往孕育过CAVB胎儿的孕妇再次发生CAVB24o而更高剂量(12g/kg)或更大频率免疫球蛋白的使用预防效果还需要进一步证实。4 .其他药物：当胎J1.X'室率55次min,伴胎J1.1.1.'力衰竭或水肿时，推荐使用B拟交感神经药，常用药物为沙丁胺醇或特布他林，可使胎儿心室率提高510次min,并增加心肌收缩力，提高心输出量,从而提高生存率16O当用药后出现窦性