南华大内科学讲义07-3库欣综合征.docx

第三章库欣综合征(CUShingSyndrome)库欣综合征(CUShingSyndrome),即柯兴综合征，又称皮质醇增多症，是最常见的肾上腺皮质疾病。本病可发生在任何年龄，以15-40岁为最多见,约占总数的80%,女性明显多于男性，男女之比为1:2-4o库欣综合征因肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所致。长期应用糖皮质激素或饮用酒精饮料可引起类库欣综合征，此不属于本节讨沦的范畴。一.病因和发病机制库欣综合征的病因可分ACTH依赖性和ACTH非依赖性两大类。ACTH依赖牲是指垂体或垂体以外的某些肿瘤组织分泌过量ACTH,使双侧肾上腺皮质增生并分泌过量皮质醇，皮质醇的分泌过多是继发性的。ACTH非依赖性是指肾上腺皮质的肿瘤性生长(腺瘤或腺癌)而自主地分泌过量皮质醇。表1列出了几种主要病因的百分比。表1库欣综合征的病因分类及比例(%)北京协和医院MayoCIinicBaxterRabin库欣病(垂体性)74.472.46870异位ACTH综合征4.810.91510肾上腺皮质腺瘤17.87.4910肾上腺皮质腺癌3.05.8810肾上腺大结节增生3.5北京协和医院1980年1月1990年3月共168例库欣综合征的统汁资料1.库欣病库欣病即垂体分泌过量ACTH引起的皮质醇增多症,约占库欣综合症病例总数的70%垂体为什么会分泌过量ACTH?这是个争论已久的老问题。近二、三十年来，由于经鼻经蝶窦垂体显微手术的广泛应用、下丘脑一垂体激素检测手段的进步及超微结构与免疫细胞化学染色技术的发展，使这个争论已久的问题趋向明朗，但仍然有很多问题明确。综合文献中多数学者的看法，归纳为以下几种原因：1.1 垂体ACTH腺瘤库欣病患者在经蝶垂体探查时，约有70%-80%患者存在垂体ACTH腺瘤。垂休ACTH腺瘤摘除后，有80%以上的病人获得了临床和内分泌功能的完全缓解，而且其中多数病人还会出现暂时性的垂体一肾上腺皮质功能低下。垂体ACTH腺瘤周围的正常垂体组织中的ACTH分泌细胞呈透明变性退化，此种细胞称为CrOOke细胞。近来有人还证明库欣病患者外周血中皮质释放激素(CRH)浓度低于正常人，这些事实对垂体ACTH腺瘤具有自主分泌能力提供了有力的证据。然而，有些事实难以用自主性来解释,如库欣病患者在注射外源性CRH后.血ACTH及皮质醇的上升幅度比正常人还高,大剂量地塞米松能抑制库欣病患者ACTH及皮质醇的分泌；最近有人观察了库欣病患者24小时ACTH血浓度的变化,发现库欣病患者不仅ACTH脉冲的波幅增大,且脉冲频率及整体水平都增加，从而认为其中包括了下丘脑也有异常的因素。垂体ACTH瘤可能存在着若干不同的类型。Lamberts认为,来源于垂体前叶ACTH细胞或来源于残存的垂体中叶细胞的ACTH瘤各有特点。Nelson认为,双侧肾上腺切除术后会出现Nelson综合征的垂体ACTH瘤和不会出现的Nelson综合征的垂体ACDH瘤本来就不是同一类型，垂体ACTH瘤和其它垂体瘤不同微腺瘤的比例高达80%以上,大腺瘤只有10%20%;垂体ACTH瘤的局部浸润倾向明显大于其它垂体瘤，可以向邻近的海绵窦、蝶窦及鞍上池浸润；极个别的垂体ACTH瘤为恶性的腺癌，可向远处转移。1.2 垂体ACTH细胞增生垂体ACTH细胞增生在库欣病中的比例各家报告不一，从0至14%不等。北京协和医院病理科对经蝶窦切除的136例库欣病患者的垂体标本进行了检查，91例(66.9%)常规染色即发现垂体瘤,余45例进行了垂体连续切片和免疫组织化学染色检查，发现其中17例(12.5%)仍有ACTH细胞腺瘤，17例(12.5%)未见异常仅11例(8.1%)为垂体ACTH细胞增生。垂体ACTH细胞增生可为弥漫性、簇状或形成多个结节，还有一些在增生的基础上形成腺瘤。增生的原因尚不清楚。有些可能为下丘脑CRH分泌过多。北京协和医院曾报告I例阿狄森病逐渐发展为库欣病，经蝶手术探查切除了一个直径为5mm的垂体ACTH瘤后库欣病获得缓解。很明显，该患者因肾上腺皮质功能低下，使下丘脑CRH细胞及垂体ACTH细胞增生及分泌亢进。垂体ACTH腺瘤是在ACTH细胞增生的基础上形成的。有些垂体ACTH细胞增生是因为下丘脑以外的肿瘤异位分泌CRH所致。然而,至今仍然有很多垂体ACTH细胞增生找下到肯定的原因。2.异位ACTH综合征垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性的ACTH,使肾上腺皮质增生并分泌过量皮质醇，由此引起的库欣综合征为异位ACTH综合征。多种肿瘤可分泌ACTHo据文献报告,引起异位ACTH综合征的最常见原因为肺癌尤其是小细胞性肺癌，约占50%,其次为胸腺瘤(10%)。胰岛肿瘤(IO%),支气管类癌(5%)其它还有甲状腺髓样癌,嗜铭细胞瘤、神经节瘤、神经母细胞瘤、胃肠道肿瘤及性腺肿瘤等等，异位分泌ACTH的肿瘤分显性和隐性两种。显性肿瘤瘤体大，恶性程度高，发展快，肿瘤易发现，但常无典型的库欣综合征临床表现。隐性W瘤相反，肿瘤小、恶性程度低，发展慢，难以发现，常常有典型的库欣综合征临床表现，因而难以和垂体性的库欣病鉴别异位ACTH综合征在国外文献中报告甚多，占库欣综合征的10%18%o国内近年亦受到重视，陆续有个例报告。北京协和医院自1985年以来已诊治12例，约占同期库欣氏综合症的10%,说明在中国异位ACTH综合征并非像过去认为的那样少。垂体以外的肿瘤如何能合成和分泌ACTH,此问题尚未完全阐明。APUD学说，因为约3/4异位分泌ACTH的肿瘤来自APUD细胞。脱抑制学说，按照现代观点，人体的每一个细胞，都具有相同结构的DNAo由于细胞的高度分化，每个细胞内的基因只有益小部分表达出来。也就是说，人体的每一个细胞都存在合成ACTH的基因，仅仅尤于细胞分化，除垂体ACTH细胞外，其它细胞中的ACTH基因并不表达。在肿瘤条件下，基因调控和表达出现了紊乱，某些不该表达的基因(如ACTH)也表达出来了，从而使这些肿瘤细胞具备了合成和分泌ACTH的能力。研究证明；异位分泌ACTH的肿瘤细胞中合成ACTH的基因长度和碱基顺序与正常垂体ACTH细胞并无差别，但其信息RNA稍有不同，使这些肿瘤细胞中ACTH原(ProOPiOmelanoCotin,POMC)的糖基侧链的长度和结构有差异，其后果是肿瘤细胞将大量未成熟的PoMC及其中间产物分泌入血.这些产物无ACTH的生物活性。肿瘤异位分泌ACTH一般是自主性的,不受CRH兴奋，也不被糖皮质激素抑制，但支气管类癌分泌ACTH与众不同,多数可被大剂量地塞米松抑制。有人认为：一些支气管类癌除异位地分泌ACTH外，还同时分泌CRH。3 .肾上腺皮质肿瘤分泌皮质醇的肾上腺皮质肿瘤有良性的腺瘤和恶性的腺瘤之分，国外腺瘤和腺瘤的比例相仿，分别占库欣综合征的6%10%。在中国，腺瘤的比例显著高于腺癌。北京协和医院报告的274例库欣综合征中，肾上腺皮质腺瘤和腺癌分别为55例(20.1%)及7例(2.6%)。沈阳中国医科大学报告的Z34例中，肾上腺皮质腺瘤和腺癌分别为76例(32.5%汲7例(2.9%)。不论是肾上腺皮质腺瘤还是腺癌,其皮质醇的分泌都是自主性的，因而下丘脑CRH及垂体ACTH细胞都处于抑制状态。肿瘤以外的肾上腺组织，包括同侧和对侧，都呈萎缩状态。肾上腺皮质腺瘤一般较小多数直径为24cm,重1040g,成圆形或椭园形，有完整包膜。腺瘤一般为单个，两侧的机率大致相等，偶有双侧腺瘤。腺癌比较大，重量多数超过100g。北京协和医院报告过4例，重量为5112500g,平均1226go腺癌的形状不规则，呈分叶状，常有出血、坏死及囊性变。肿瘤周围血管中或血栓中常有瘤细胞。肾上腺皮质腺癌早期转移的可能性很大，骨、肺、肝及淋巴结是常见的转移部位。肾上腺皮质腺瘤细胞种类单一，主要分泌皮质醇。腺癌组织除分泌大量皮质醇外，还分泌大量肾上腺弱雄激素，如脱氢表雄酮及雄烯二酮等。4 .几种少见病因4.1 肾上腺皮质大结节样增生又称腺瘤样增生。表现为双侧性,体积可大于腺瘤，多个结节融合在一起。其原因不甚清楚，多数认为系肾上腺皮质在增生的基础上形成结节。起因于ACTH的过量分泌，这些结节表现有很强的自主性，垂体ACTH分泌常常被抑制，外源性糖皮质激素难以抑制其皮质醇的分泌。美国MayoCliniC将此单独列为一种病因，占库氏综合症的I5%o北京协和医院亦发现了一些典型病例。另有一些作者认为肾上腺皮质结节O4Cm即应归于此类,这样,肾上腺皮质大结节样增生的比例就达成了库兴氏病8%40%。4.2 肾上腺外肾上腺肿瘤肾上腺皮质在胚胎发育时有一个迁涉的过程。少数肾上腺皮质细胞在此过程中会散落在途中，这些散落的肾上腺皮质细胞有可能发展为肿瘤。4.3 原发性肾上腺皮质结节性发育不良(PrimaryAdrenocorticalNodularDySPIaSia)这是一种很少见的库欣综合征。见于青少年。有时同一家族中数人受累。肾上腺皮质总重量不大，有多个小结节。皮质醇分泌过量，超大剂量的地塞米松不能将其抑制。血ACTH水平低于最小可测值。血ACTH及皮质醇对CRH兴奋试验无反应。肾上腺小结节内有大量淋巴细胞浸润。有人发现在患者血浆中存在肾上腺细胞生长刺激免疫球蛋白或肾上腺细胞生长刺激因子。所以，目前认为这种类型的库欣综合征有点像Graves甲状腺机能亢进症，是一种肾上腺的自家免疫性疾病。二临床表现库欣综合征的典型临床表现包括:向心性胖、多血质、高血压、皮肤薄、宽大紫纹、肌无力和肌肉萎缩。骨质疏松等，此外，还有毒毛多、月经失调、性功能低下、生长发育迟缓及精神症状等。这一系列的临床症候群主要是由于长期皮质醇分泌过多引起，同时与ACTH分泌异常及肾上腺皮质的其它激素分泌异常也有关系。库欣综合征的主要临床表现及出现频率见表2。表2库欣综合征主要临床表现临床表现发生频率()向心的巴胖89.2多血质89.6高血压73.5紫纹61.6座疮729皮肤薄87.5女子多毛83.8水肿64.2骨质疏松69.O病理性骨折9.9儿童生长发育迟缓72.7月经紊乱或闭经67.9低血钾28.4糖耐量低减和/或糖尿病38.8（根据北京协和医院资料）1 .向心，的巴胖库欣综合征患者多数为轻至中度肥胖,极少有重度肥胖。有些脸部及躯于偏胖，但体重在正常范围。典型的向心性肥胖包括满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫。少数患者为均匀性肥胖。向心性肥胖的原因尚不甚清楚。一般认为.高皮质醇血症可使食欲增加，易使病人肥胖"旦皮质醇的作用是促进脂肪分解，因而在对皮质醇敏感的四肢。脂肪分解占优势，皮下脂肪减少，加上肌肉萎缩，使四肢明显细小。高皮质醇血症时胰岛素的分泌增加。胰岛素是促进脂肪合成的，结果在对胰岛素敏感的脸部和躯干。脂肪的合成占优势，肾上腺素分泌异常也参与了脂肪分布的异常。2 .糖尿病和糖耐量低减库欣综合征约有半数患者有糖耐量低减，约20%有显性糖尿病。高皮质醇血症使糖原异生作用加强.还可对抗胰岛素的作用，使细胞对葡萄糖的利用减少。于是血糖上升,糖耐量低减，以致糖尿病。如果患者有潜在的糖尿病倾向，则糖尿病更易表现出来。3 .负氮平衡引起的临床表现库欣综合征患者蛋白质分解加速,合成减少，因而机体长期处于负氮平衡状态，其后果为：肌肉萎缩无力，以肢带肌更为明显；皮肤菲薄、宽大紫纹、皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑；严重骨质疏松，易有病理性骨拆，骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎，伤口不易愈合。不是每例库欣综合征患者都有典型的宽大呈火焰状的紫纹。单纯性肥胖患者常有细小紫纹，在鉴别时应予注意。4 .高血压和低血钾皮质醇本身有潴钠排钾作用。库欣综合征时高水平的血皮质醇是高血压低血钾的主要原因，加上有时脱氧皮质酮及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增加，使机体总钠量显著增加，血容量扩大，血压上升并有轻度水肿。尿钾排量增加致低血钾和高尿钾，同时因氢离子的