胰岛素自身免疫综合征诊治专家共识（2024版）.docx

胰岛素自身免疫综合征诊治专家共识(2024版)摘要胰岛素自身免疫综合征(IAS)是一种罕见的以自发性低血糖为主要特点的自身免疫性疾病，以东亚人群发病率更高，如诊治不及时,可因反复发作低血糖或高低血糖波动等引发不良临床结局，甚至危及生命，但目前尚缺乏针对IAS的指南或规范指导临床实践。鉴于此,该共识结合国内外最新研究进展及我国临床实践经验，系统总结IAS的流行病学、诱因、发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及预后，以期促进该疾病临床诊治的规范化及标准化。胰岛素自身免疫综合征(insulinautoimmunesyndrome,IAS)是特指在未曾暴露于外源性胰岛素的情况下，由于体内存在高滴度的胰岛素自身抗体(insulinautoantibody,IAA)而导致的高胰岛素血症性低血糖或高低血糖波动的临床综合征1-IAS于1970年由日本学者Hirata首次报道，亦称为Hirata病。1985年我国报道首例IAS。此外，外源性胰岛素抗体综合征(exogenousinsulinantibodysyndrome,EIAS)是由于使用外源性胰岛素诱发机体产生针对胰岛素的自身抗体，从而引发胰岛素抵抗或高血糖、反复发作低血糖、过敏反应等临床事件的综合征。EIAS在病理生理及临床特征方面与IAS有相似之处，因此在广义范围也可属于IAS的范畴。IAS目前尚无确切的流行病学数据，常见报道于亚裔人群，高加索人群及非裔人群少有报道。20172018年一项日本的全国性调查显示，IAS的预估发病率为0.017/1000000从首次报道至2009年，日本共报道了至少380例IAS，是日本自发性低血糖症的第3位病因，而同期在非亚洲的16个国家仅仅报道了58例。最新一项文献统计了包括日本、中国、韩国等26个国家自1970年以来报道的795例IAS,排名前3的分别是日本350例、中国330例和韩国13例0IAS在男性和女性中发病率相似，在40岁以上人群更常见，在儿童中罕见mOIAS可出现反复发作性低血糖或高低血糖波动等临床表现，如不及时诊治，将可能引发不良临床结局，甚至危及生命。目前尚缺乏针对IAS诊治的指南或共识。鉴于此，本共识系统总结国内外循证证据及临床实践经验，全面梳理IAS及EIAS的流行病学、诱因、发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及预后，为IAS及ElAS的临床诊疗提供参考。本次共识制定工作组由国内相关领域临床专家、研究人员和相关专业人士组成。于2023年5月召开“胰岛素自身免疫综合征共识研讨会”，形成了共识的总体框架并进行具体任务分工。共识围绕IAS的临床诊疗展开，涵盖疾病的流行病学、诱因及危险因素、病理生理机制、临床表现、诊断和鉴别诊断、治疗和预后，以及对EIAS的诊疗意见，旨在通过目前的临床实践及研究证据，为IAS提供标准化的诊疗方案。为确保对共识制定提供依据的科学性，工作组进行了全面大量的文献检索，检索范围包括PUbMed、CochraneLibraryEmbase>CNKI等国内外主要数据库，纳入的文献包括随机对照试验、系统评价、荟萃分析以及高质量的观察性研究、病例报告等。工作组依据牛津循证医学中心证据分级方法将纳入的研究证据分为6个证据等级和3级推荐强度（表1）袅1本此IR的Ii据下级及推。强度定义类别定义*据等缰Ia11»22bJ4推序播度ABC结彩地刖机时眼试q的MEl分析至少有“曲帆0照斌会至少行I璞设计良好的M照斌总.但人RIi机分疑他少布I”设计良好的及他奥叔的准研究设计R好捎IF试险性描述性研究.加比较研宽.忸关性研究.病例掇肖研究等"家委协会的援告或Ql点.以及权戒廿家的岫I长年4我1项或多刖腐破后的威帆射照试验网存核餐床网CS计时说问题,“设计自好的匕球研究的卡片机分绢。家委员会的槌告或观点JX及权喙匕家的峪味经舲.槌东公演发言进行卷版赫的修味。究注;推存强厦A为强得存.<4电的IlHK导缆力I.Ib;摘称强度M力中等强度减殍.对点的讦粼等级为Na推荐强度C为省推荐.3应的*据号缄为4胰岛素自身免疫综合征的发病机制一、病因推荐意见1IAS存在遗传易感性，其发生主要与人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）相关，其中与HLA-DRBl*0406相关性最强，多见于亚洲人群，在白种人较为少见（40推荐意见2IAS通常见于有自身免疫性疾病或血液系统疾病史的患者，少数可见于自身免疫性多发性内分泌腺病综合征（40推荐意见3药物是IAS的主要诱因，最常见的是含疏基药物，以甲疏咪喋报道最多（3B）；此外,病毒感染也是IAS的另一大诱因（4C）推荐意见4IAS患者低血糖发作的主要原因在于存在具有低亲和力但高结合容量的IAA（4C）IAS的发病机制尚不明确，目前认为可能是在遗传易感基因的基础上，存在因自身免疫异常以及药物等诱因诱导下产生的大量IAA,其与胰岛素结合，从而影响胰岛素的作用及代谢。L遗传背景：IAS是一种与HLA密切相关的疾病，已知的与IAS相关的易感HLA位点包括HLA-DRBl*0406DRBl*0403>DQBl*0302、DQAI*0301、DRB1*O415DRB1*13O1eio111,其中HLA-DRB1*0406最常见。目前发现HLA-DRBl*0406在亚洲人群中更常见，尤其是在日本人群，而在高加索人中DRBl*0403,DRBl*0406少见。止匕外，对于中国人而言，主要的易感基因是DRBl*0406和DRBl*0403。东亚人群与其他人群HLA易感基因型的差异，可能解释IAS在亚洲人群发病率相对西方人群更高的原因。2.易感人群及诱因：IAS多发生在有自身免疫性疾病背景的患者中，少部分可作为自身免疫性多发性内分泌腺病综合征的表现之一O目前报道的IAS患者大多与自身免疫性疾病共存，最常见于Graves病比，其他可见于桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、慢性肝炎，相对更少见的伴发疾病包括强直性脊柱炎、银屑病，以及多发性骨髓瘤3。和单克隆丙种球蛋白病21等血液系统疾病。IAS两大诱因包括药物和感染/再感染（表2）o药物是IAS的主要诱因，既往报道约一半的IAS患者在发病前有用药史，以含疏基或含筑基代谢产物的药物最多见（约占90%以上）,其中又以甲疏咪喋报道最多匈，其次是-硫辛酸如3汽其他包括氯此格雷曲、硫普罗宁海36、质子泵抑制剂（如泮托拉噗刖、奥美拉喋加）、卡比马喋,划、营养补充剂（辅酶QlO皿、毗硫醇*46、谷胱甘肽：35蛋氨酸"'I）、抗结核药（如异烟脱ES）、格列齐特如、降压药（卡托普利：36'5°、朋屈嗪包、地尔硫草附）、洛索洛芬钠、青霉胺S、抗生素（如亚胺培南E、青霉素G）、-干扰素,等。一些中药（如桃仁、山药、地龙等）因富含疏基也能诱发IAS：59o研究表明，疏基可结合并还原连接胰岛素A链和B链的二硫键上的疏基键，使内源性胰岛素更具免疫原性。感染常见于病毒感染，如麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇B组病毒和丙型肝炎病毒5。,此外，也有少数报道发现新型冠状病毒（coronavirusdisease2019,COVID-19）也可引起IAS60病毒感染可能作为超抗原触发IAA产生，进而引起IAS。近期研究提示，与新型冠状病毒感染相关的自身免疫性疾病增加可能导致IAS发病率上升，这是由于病毒感染可能促进了抗体对内源性胰岛素的异常识别和结合皿。然而，在未服用诱发IAS相关药物和并发感染病史的患者中，有学者将其认定为特发性或原发性IAS®i，即原因不明的IASo*2物3索EIr才华收合怔常足济因此第等维他碎餐度深四推蒋强厦优即状新物暗子泉抑制制M<n3B泞托拉，114J奥英校鹏m4内虢噫厘,424林珀H楙列齐汾-4-at*74中国-就甘肽,4,L4笛鼠版”4山药R44M<w'4心*管秩眄油行凭物Kt饱药物4M毗格需M4母触托喉期.4*4向第白制制”4WW<,"r4片节茶灯4停卡岬包”4。干扰素34*尔嗔”4病毒用务忧炎K巧物像炎朝寿-4洛拿洛IFM“4病*4Kwl静角物4H0奇H爆就鎏的毒B4优生家内型科费病毒«4缪枝堵南”4*Kr带状电连*电4航州轴用物麻修病6»4洋断”4COVItM934注IIhW为新引冠状胸二、发病机制IAS引起血糖波动的机制可能与IAA与内源性胰岛素结合形成胰岛素/自身抗体复合物有关。在胰岛素抗体存在的情况下，血浆胰岛素分为游离胰岛素、与抗体结合的胰岛素、总胰岛素（游离胰岛素与结合胰岛素之和），其中只有游离胰岛素具有降糖作用，而结合状态的胰岛素不能与胰岛素受体结合。在空腹状态下，胰岛素浓度相对较低，大多数自身抗体处于未被占用状态。而食物摄入和血糖升高时，刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，但大量胰岛素与抗体结合形成IAA/胰岛素复合物，导致游离胰岛素浓度不足，从而导致高血糖。在餐后晚期，血糖逐渐恢复正常，胰岛素分泌下降，由于抗体亲和力低，游离胰岛素减少可能使IAA上的结合位点变得更加活跃或不稳定，导致IAA/胰岛素复合物解离，释放出大量游离胰岛素入血导致严重低血糖。因此，IAS患者的特点为高低血糖交替发作，表现为反复低血糖，同时可以伴糖耐量减低或糖尿病脚一66oIAS中胰岛素与自身抗体的结合不受血糖调控，低血糖的严重程度和持续时间以及从高血糖状态到低血糖状态的转变取决于IAA的固有解离速率常数(KT)、滴度和对胰岛素的固有亲和力/亲和力(Ka)65oIAS中的IAA对胰岛素的亲和常数较低，结合能力较强，表现出低亲和力和高结合容量，因此很容易与胰岛素结合。目前发现的IAA包括IgG、IgM和IgA型，以IgG型最常见267的。在日本，大多数IAS患者具有多克隆IgG自身抗体°,而在超过一半的非亚洲患者中IAA是单克隆的。虽然IgG型IAA最常见，但也有由IgA和IgM型IAA引起IAS的病例报告w7口0胰岛素自身免疫综合征的临床表现推荐意见5IAS的主要临床特征是反复发作的自发性低血糖，伴或不伴高低血糖交替(3B)推荐意见6IAS的低血糖症状主要表现为交感神经兴奋症状和中枢神经系统抑制症状(3B)IAS的主要临床特征是在未使用降糖药和外源性胰岛素情况下，出现反复发作的无规律的自发性低血糖1如，伴或不伴高低血糖交替。在疾病的严重程度、持续时间和缓解率等方面临床异质性较大一、低血糖症L交感神经兴奋症状：包括心悸、手抖、出汗、饥饿感等，低血糖已被证明可增加心脏病患者的全因死亡率732 .中枢神经系统抑制症状：包括乏力、头晕、意识模糊、视物模糊、复视、构音障碍等，部分患者可有焦虑、胡言乱语等精神神经症状，还可能出现癫痫发作甚至昏迷048,52,74-75,且持续性严重低血糖可导致脑死亡U。3 .发作特点：（1）发作时间：IAS患者低血糖可在任何时间发生，发生的时间常常与进餐时间有关，大多在餐后35h向，也有患者出现空腹低血糖，甚至不可预测的低血糖发作；（2）发作频