益生菌儿科临床应用循证指南（2023）.docx

益生菌儿科临床应用循证指南(2023)益生菌是一类活的微生物，当给予足够的剂量时，对宿主健康有益，其作为药物、食品或膳食补充剂已被广泛应用于儿科疾病的防治。国内益生菌有处方益生菌和非处方益生菌两类。2017年中华预防医学会微生态学分会儿科学组对2006-2016年国内儿童使用的益生菌临床应用文献进行总结梳理，制定了益生菌儿科临床应用循证指南,该指南对指导儿科医生正确规范使用益生菌药物起到了重要作用。近年来，益生菌制剂种类不断增多，益生菌药物和临床研究不断发展，新的研究成果不断涌现，为了使医师更好地将益生菌药物应用于儿科疾病防治，及时更新知识，并与国际研究进展接轨，中华预防医学会微生态学分会儿科专家基于国内已获批益生菌药物国药准字)和国内儿科常用益生菌菌种(如鼠李糖乳杆菌GG(LactobacillusrhamnosusGG,LGG)动物双歧杆菌乳亚种BbT2等,查阅国内外循证证据(系统性评价、Meta分析、随机对照试验)，依据牛津循证医学中心(OXfOrdCentreforEvidence-basedMedicine,OCEBM)临床证据水平分级和推荐意见强度的标准，深入分析国内外益生菌儿科临床应用的循证医学证据，结合我国的具体情况，在2017版循证指南基础上进行了增补、更新和修订，对适用于儿科的国内益生菌药物和常用益生菌菌种给出了推荐或建议，希望能为儿科医生正确规范使用益生菌提供参考与指导。本指南已在国际实践指南注册平台进行注册(注册号：PREPARE-2023CN577）。L国内外使用的益生菌目前国内使用的益生菌种类与国外不尽相同，有20余种，依据菌株来源和作用机制主要分为原籍菌（如双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、肠球菌）、共生菌（如枯草芽抱杆菌、地衣芽抱杆菌和蜡样芽抱杆菌）和真菌（布拉氏酵母菌）三大类。菌株（strain）是指来自不同来源的同一菌种的细菌，如长型双歧杆菌NQ-1501（中国）与BB536（日本）、嗜热链球菌NQ-5404（中国）与SD5207（意大利）、婴儿型双歧杆菌CGMCC0313.2（中国）与65624（美国）、嗜酸乳杆菌YIT2004（中国）与CL1285（加拿大）等。与其他药物的标识不同，益生菌的剂量以每个包装含有的细菌菌落数（colonyformingunits,CFU）表示，CFU相当于活菌的数量。目前国内临床使用的益生菌汇总见表Io2.方法学2.1 检索数据库检索数据库包括中国学术期刊全文数据库（CNKI）,万方数据知识服务平台和PubMed或Medlineo以目前国内所有益生菌药物的商品名和通用名以及国内常用的益生菌菌种如动物双歧杆菌（Bifidobacteriumanimalis）、LGG>罗伊氏孚L杆菌（Lactobacillusreuteri）等为主要检索词，检索时间不限。文献纳入标准为：（1）研究类型为荟萃分析、系统评价和随机对照研究（RCT）；（2）研究对象年龄在18岁以下（若无则将成人相关数据作为参考）；（3）研究干预措施为表1所述益生菌药物、VSL#3和上述国内儿科常用益生菌菌种；（4）中文文献发表于北京大学中文核心期刊目录或中国微生态学杂志。文献排除标准为：（1）研究所用益生菌药物或菌种在中国尚未批准可用；（2）研究结果来自于动物实验或细胞实验；（3）发表语言非中文或非英文；（4）无法获取全文。2. 2证据等级评价与推荐意见强度对收集的文献采用OCEBM临床证据水平分级（表2）进行评价,并且形成推荐意见。推荐的强度依次为A、B、C和D。3.益生菌儿科推荐3.1 胃肠道疾病3.1.1 儿童腹泻病3. 1.1.1急性腹泻病的治疗儿童急性腹泻病是一组由多病因引起的、以腹泻为主要症状的临床综合征，根据病因可分为感染性和非感染性腹泻两类，伴或不伴恶心、呕吐、发热等症状，可继发脱水、电解质紊乱，严重者可危及生命；其主要治疗原则是预防和治疗脱水、继续进食及合理使用药物等。使用益生菌有助于缩短腹泻病程和减少住院时间，提高临床疗效，降低长期腹泻风险。推荐使用布拉氏酵母菌散（八）、双歧杆菌三联活菌散/胶囊（八）、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（八）、枯草杆菌二联活菌颗粒（八）、酪酸梭菌二联活菌散（八）、酪酸梭菌活菌散（八）、蜡样芽抱杆菌活菌胶囊（八）、地衣芽抱杆菌活菌胶囊（八）、双歧杆菌四联活菌片（八）、LGG（八）、VSL#3（八）和罗伊氏乳杆菌DSMI7938（八）o3. 1.1.2迁延性腹泻的治疗迁延性腹泻的病因复杂，需要积极寻找病因并给予针对性治疗。在综合治疗的同时辅助使用益生菌有助于纠正肠道微生态失衡、提高临床疗效和缩短病程。推荐使用布拉氏酵母菌散（八）、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（八）、枯草杆菌二联活菌颗粒（八）、酪酸梭菌活菌散（八）、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（八）和LGG（八）o3. 1.1.3抗生素相关性腹泻（antibiotic-associateddiarrhea,AAD）的预防AAD是在应用抗生素过程中或结束后发生的腹泻，由抗生素引起肠道微生态失衡，导致特定病原体过度生长及微生物群功能改变所介导。AAD与使用的抗生素种类及疗程、患者的年龄、住院时间及基础病等因素相关，在使用抗生素的同时使用益生菌能够明显减少AAD发生，并且减轻AAD的严重程度。推荐使用布拉氏酵母菌散（八）、酪酸梭菌二联活菌散（八）、双歧杆菌三联活菌散（八）、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（八）、枯草杆菌二联活菌颗粒（八）、双歧杆菌四联活菌片（八）、地衣芽抱杆菌胶囊（八）、凝结芽抱杆菌活菌片（八）、酪酸梭菌活菌散（八）、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（八）和LGG（八）。3. 1.1.4化疗相关性腹泻（chemotherapyinduceddiarrhea,CID）的防治CID是肿瘤患儿接受化疗过程中最常见的并发症之一，其发生率和严重程度因个体差异和接受的化疗方案不同而不同。益生菌可通过调节肠道微生物群、改善免疫功能及降低促炎性细胞因子，降低ClD的发生风险。荟萃分析显示，CID患者添加益生菌治疗可显著降低肿瘤化疗相关腹泻发生率，并提高总有效率和缩短腹泻持续时间。建议使用益生菌治疗CID时，根据益生菌菌株的类型、给药剂量、给药时间、患儿耐受性及肿瘤治疗阶段，给予个体化方案。3. 1.2炎症性肠病（inflammatoryboweldisease,IBD）的治疗IBD是一种涉及消化道的慢性复发性炎症疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）和克罗恩病（Crohn,sdisease,CD）,常规使用糖皮质激素和免疫抑制剂等药物治疗。IBD患者肠道菌群失调，进而影响肠功能屏障和肠道免疫功能。理论上，益生菌可以直接影响肠道微生物组，从而纠正IBD潜在的微生态失衡，改善IBD的治疗效果。目前益生菌治疗CD患者的临床研究较少，文献报道较多的是应用益生菌治疗UC,研究显示VSL#3可诱导轻度至中度UC的缓解，作为辅助治疗能降低UC疾病活动指数评分。对于UC患儿尤其是轻度和中度缓解期的活动性UC患儿，推荐使用VSL#3（八）O对于CD患儿，尚缺乏益生菌应用的证据，难以形成推荐意见。3.1. 3肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)的治疗IBS是儿科常见的以腹胀、腹痛或腹部不适等为主要症状的一种功能性肠病。根据罗马IV标准，IBS是功能性胃肠病范畴中功能性腹痛病的一种类型，其主要治疗原则是在建立良好医患关系基础上，根据主要症状类型采用止泻药、解痉剂、导泻剂及益生菌等进行对症治疗。在常规对症治疗基础上辅助使用益生菌有助于改善IBS儿童的腹痛症状，荟萃分析显示益生菌辅助治疗相比安慰剂能明显降低腹痛严重程度、减少腹痛频率或增加腹痛治疗成功率，患者可考虑在症状发作时开始服用益生菌，并根据病情需要持续治疗。推荐使用布拉氏酵母菌散（八）、LGG（八）和VSL#3（八）o需注意，尽管益生菌是IBS的有希望和合理的治疗选择，但证据的总体质量和数量相对较弱，仍需更高质量的ReT,尤其是在国内进行的研究来进一步论证。3. 1.4功能性便秘的防治功能性便秘是儿科常见的由非器质性因素引起的胃肠动力障碍性疾病，其治疗主要包括排便习惯训练、饮食调整、适量运动、足量饮水等基础治疗以及渗透性通便剂、微生态制剂等药物治疗。益生菌在儿童功能性便秘治疗中的作用尚存争议，有RCT显示益生菌可能增加排便频率和减少大便失禁。但多项荟萃分析发现，相较于安慰剂或儿童标准治疗，益生菌在改善功能性便秘儿童的排便频率、大便失禁频率、治疗成功率、排便疼痛和腹痛方面差异无统计学意义。目前临床证据尚不足以支持益生菌用于防治儿童功能性便秘，难以形成推荐意见。3.1.5功能性消化不良（functionaldyspesia,FD）的治疗FD是儿科常见的消化系统功能紊乱性疾病，患儿常伴有餐后腹胀、早饱、恶心、呕吐、暧气、厌食或上腹痛、上腹部烧灼感等临床症状，治疗方案包括调整饮食结构、培养良好作息习惯等一般治疗和精神心理干预，并可选用促胃动力药、抑酸药等进行对症治疗。益生菌在儿童FD中应用的RCT数据有限，目前几乎没有证据支持益生菌在儿童FD中的有益作用，难以形成推荐意见。3.1.6乳糖不耐受（lactoseintolerance,LI）的治疗LI是指摄入乳糖或含乳糖食物后因乳糖消化吸收不良引发一系列消化道症状的临床综合征，主要包括腹痛、腹泻、恶心、胀气和（或）腹胀中的1种或多种。其症状因人而异，取决于摄入的乳糖量、乳糖酶表达的程度、小肠传输时间以及肠道微生物组的代谢功能。根据病因可被分为4种不同类型，即原发性乳糖酶缺乏（又称成人型低乳糖酶症）、继发性乳糖酶缺乏、发育性（新生儿）乳糖酶缺乏及先天性乳糖酶缺乏。由于缺乏特异度强、敏感度高的检测方法，婴幼儿LI的诊断主要依据详细的临床病史和无乳糖饮食，其治疗方法主要是根据病情程度采取无乳糖配方、低乳糖奶粉或调整饮食方式、应用乳糖酶和益生菌等。具有乳糖酶（又称B-半乳糖甘酶）活性的益生菌，如长型双歧杆菌及其亚种婴儿型双歧杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种（保加利亚乳杆菌）等可基于Ll的作用机制治疗儿童LL但益生菌治疗儿童乳糖不耐受的RCT数据有限，研究表明使用益生菌能提高临床疗效。推荐使用酪酸梭菌二联活菌散（八）。3.1.7幽门螺杆菌Chelicobacterpylori,Hp）感染的治疗儿童HP感染与消化性溃疡、慢性胃炎、特发性血小板减少性紫瘢和难治性铁缺乏等密切相关。质子泵抑制剂联合两种抗菌药物的标准三联疗法或含秘剂的四联疗法（即秘剂联合三联疗法）是根治Hp的主要治疗方案，研究显示在根除治疗前和整个根除治疗过程中使用益生菌，以及使用益生菌超过2周，可提高HP清除率，降低不良反应发生率，提高依从性。推荐使用布拉氏酵母菌散（八）、酪酸梭菌二联活菌胶囊（八）、双歧杆菌三联活菌散（八）和双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（八）。3.2肝胆疾病3.2.1胆汁淤积性肝病的治疗儿童胆汁淤积性肝病病因复杂，常见因素包括遗传代谢因素、感染性因素、先天性胆管发育异常等，其治疗以护肝、利胆退黄及病因治疗为主。益生菌作为胆汁淤积性肝病的辅助治疗，有助于预防肠道菌群紊乱及细菌和内毒素移位、修复肠道黏膜屏障、促进胆汁排泄等作用。目前有两项益生菌辅助治疗婴儿胆汁淤积性肝病的RCT,结果显示使用益生菌对肠道菌群恢复和免疫平衡具有一定作用，可改善临床症状并促进肝功能恢复。推荐使用双歧杆菌三联活菌散或胶囊（八）。3.2.2肝硬化的治疗肝硬化常为各种慢性肝病进展的结果，患者存在肠道菌群紊乱、易位，可伴发肠源性内毒素血症、自发性腹膜炎，甚至肝性脑病，需要尽快开始病因治疗，必要时抗炎、抗肝纤维化，并积极防治腹腔积液、消化道出血等各种并发症。益生菌在成人肝硬化及其并发症中应用的研究显示使用益生菌有助于恢复肠道菌群、保护肠黏膜屏障功能、降低血氨和内