医疗器械委托生产流程剖析.docx

医疗器械委托生产流程剖析内容提要：自医疗器械注册人制度实施以来，通过医疗器械注册与生产的解绑及产品规模化委托生产，成功实现了医疗器械产业的快速产业化生产。尽管该举措解决了企业面临的资金、产品转换周期、人才、厂房等问题，但在进行委托生产转产过程中仍存在法规条款理解不透彻、转换流程不清晰等问题。文章旨在对医疗器械委托生产流程进行剖析，运用“二步转产法”简明扼要地对委托生产产品的设计转换、注册和生产许可变更等注意事项进行了梳理和解读。关键词：医疗器械委托生产转换二步转产法2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅发布关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新意见1,首次提出试行医疗器械上市许可持有人制度，这是我国医疗器械监管上具有划时代意义的改革。2017年12月，原上海市食品药品监督管理局发布了中国（上海）自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案2,这标志着上海正式进入医疗器械注册人制度的实施阶段，并成为全国首个开展此项工作的城市。2019年8月1日，国家药监局发布了关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知（国药监械注201933号）3,自2019年8月开始，医疗器械委托生产的发展范围已扩大至全国21个省市。2020年7月，湖北省药品监督管理局发布了湖北省医疗器械注册人制度试点工作实施指南（试行）和湖北省医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南（试行）4,指南规定符合医疗器械注册资格的申请人可单独申请注册证书,自行生产，也可将生产委托给符合委托生产要求的企业，从而实现资源的合理配置，节约成本、解决产品上市周期长、资金投入多等痛点。2021年6月1日，新修订的医疗器械监督管理条例5正式施行，标志着医疗器械注册人制度在法规上已经成熟，进入全面实施的新阶段。1 .医疗器械注册人制度下委托生产类型医疗器械注册人制度是当今国际社会医疗器械领域的通行管理制度，是贯穿医疗器械全生命周期的基本法律制度。该制度是指符合条件的医疗器械注册申请人申请并取得医疗器械注册证后成为医疗器械注册人，其核心要义即注册人以自身名义将产品推向市场，对产品全生命周期负责。随着医疗器械注册人制度的推行，医疗器械注册人类型已经不再局限于生产企业，而是扩大到包括科研机构、代理商、进口商或委托代理人等。而委托生产的受托方也不再局限于生产企业，主要包括以下三种类型：大型医疗器械企业集团内部委托生产、注册人与医疗器械代工厂委托生产、以及注册人与专业第三方服务企业委托生产。专业第三方服务企业是指可接受注册人委托，提供样品制造、法规支持、产业化和质量控制等服务的企业，主要包括医疗器械合同生产企业和合同定制研发生产企业。医疗器械合同生产企业是提供产品生产服务的企业，而合同定制研发生产企业在此基础上进一步提供辅助研发、风险管理等全生命周期的专业服务6。这些第三方服务企业的出现强化了对专业技术的认可，为注册人提供了更加多元化的生产选择。本文主要介绍了注册人（委托方）与专业第三方服务企业（受托方）委托生产的情况。2 .委托生产的基本要求根据医疗器械监督管理条例第三十四条规定，医疗器械注册人、备案人可以自行生产医疗器械，也可以委托符合本条例规定、具备相应条件的企业生产医疗器械。委托生产医疗器械的，医疗器械注册人、备案人应当与受托生产企业签订委托协议，明确双方权利、义务和责任。受托生产企业应当依照法律法规、医疗器械生产质量管理规范、强制性标准、产品技术要求和委托协议组织生产，对生产行为负责,并接受委托方的监督5。在委托生产前，委托方应对受托方进行现场评估和考察，以确保其具备生产所需的技术能力、质量保障能力和管理能力等，评估内容应与委托生产产品类型相关，无关产线可不考察。除了在委托生产协议中规定了委托方和受托方在生产过程中的各项责任和义务，双方还需要签署质量协议以规定了生产过程中的质量控制要求，明确技术要求、生产工艺、质量标准、说明书和包装标识等技术文件形成清单及附件，并有效转移给委托生产企业7。签订有效的委托生产协议和质量协议可以帮助企业提高生产效率、降低成本、提高质量。止匕外，还需要签订知识产权保护协议，知识产权保护协议规定了相关的知识产权归属和保护措施，可以帮助企业明确知识产权侵权责任，减少或避免核心技术泄露的可能性，从而提高客户满意度。为确保委托生产的顺利进行，建议委托方根据受托生产企业的现场评估结果罗列转移清单，包括且不限于原材料清单、原材料质量标准、图纸（若有）、工艺文件、生产工艺规程、产品检验规程、产品技术要求、产品使用说明书、标签样稿、包装标识、设备工装操作规程等技术文件，生产所需但受托方不具备的设备、工装治具，以及委托生产企业生产放行审核人授权书等。3 .委托生产转换过程实践经验3.1 委托方技术文件导入委托生产推进产品上市的核心是在有效落实质量管理体系要求的基础上，双方建立和完善适合委托医疗器械产品的质量管理体系，配备必要的资源（人力、基础设施、设备、规程文件等），并保证其有效运行。进一步分解细化委托方和受托方在运营层面的职责和权限。委托生产质量协议签订后，委托方应当及时将生产所需的技术文件转移至受托方。受托方研发中心应负责接收和审核转移的文件，可协调生产部和质量部同时参与审核。审核内容应包括委托方提供的技术文件的完善性、准确性和可实施性等。审核确认无误后，应将技术文件交给质量部，根据委托方公司质量体系要求，将转移的技术文件导入本公司的质量管理体系，并按文件控制要求进行受控和分发至相关部门。文件的转换可以按照阶段性接受受控，也可以按照一份文件受控，双方文件目录应一一对应。如果技术文件存在问题，研发中心应与委托方进行沟通，确认无误后再转交质量部导入、受控和分发。3.2委托生产“二步转产法”为了加快委托生产进程、缩短生产周期，委托方可根据技术资料完成情况采用两种方式转移技术文档。第一种方式是一次性输出所有技术文档；第二种方式是采用“二步转产法”，即根据委托生产进程分两个阶段输出技术文档。第一步输出物料清单、图纸、原材料技术要求/检验作业指导书等；第二步输出生产流程图、生产作业指导书、相关验证方案、产品检验规程/作业指导书、产品技术要求、产品使用说明书、标签样稿、包装标识等。建议采用“二步转产法”，以给予双方时间上的缓冲，使委托方能够更充分地准备和考虑，受托方则可更加细致地了解委托生产产品，促使委托生产产品能够在保质保量的情况下完成转换和量产。在第一步技术文档转移完成后，委托方将原材料转移至受托方仓储部，随后仓储部根据受托方质量体系规定进行到货验收和请检。在经过委托方的培训后，受托方的质量部将按照原材料检验规程/作业指导书进行原材料检验。如果需要采购，采购部将按照委托生产协议、委托生产质量协议和受托方质量体系的要求进行采购，后续流程不发生变化。在第二步技术文档转移完成后，经过委托方的培训后，受托方的生产部和质量部门将按照委托生产协议、委托生产质量协议以及受托方的质量体系要求进行生产和检验。而检验合格的产品将由委托方授权的生产放行审核人进行放行。具体流程可以参考图1。以有源医疗器械和一次性使用无菌医疗器械为例。IL堡产评体.WSK.二IIMfii出产0集产，,&修央.M.WttliT”，入AJB入M.行M.MIBl二步转产法说喇B3.2.1有源器械委托生产转换流程在委托生产过程中，不同类型的产品具有不同的侧重点。有源器械委托生产转换流程如图2所示，该图明确了委托生产转换时，受托方在接受委托方技术文件后各个部门的分工和委托生产转换流程。设计转换的第一步和第二步输出文件分别如图3和图4所示，两图明确了每个阶段文件的输出顺序以及流程。需要注意原材料图纸与检验规程的一致性，特别是含有电路板的原材料需要核查序列号的可追溯性和命名规则，若使用的是委托方制定的命名规则，则委托方需要向受托方提供批号管理制度。审核内容包括符合相关法规要求、图纸名称、型号、材质等是否与物料清单一致以及生产工艺流程和操作是否与文件一致等。同时，需要审核设备是否齐全、计量报告是否符合使用要求、是否有操作标准操作规程等。止匕外，还需注意生产产品的数量、规格型号是否能满足产品检验和临床评价的需要，留样检测或观察项目、检测要求、检测频次、留样周期等是否明确。这些审核和检验工作对委托生产产品的质量和安全具有重要意义。P6生产传MtIV3.2.2一次性使用无菌医疗器械委托生产转换流程一次性无菌医疗器械委托生产的转换流程如图2所示，其中第一步和第二步的输出文件分别如图3和图4所示。在进行转产过程中，需要特别注意的是方法学验证（详见图5）和工艺验证（详见图6）,以及转产第二步的灭菌过程（详见图2）。一次性无菌医疗器械委托生产面临的难点在于验证过程的多样性。预计需要完成10个验证和2个确认，具体取决于委托生产的产品需求。在技术文件转移之前，建议进行验证预实验和样品小试生产，以评估受托方的生产和检验能力及条件。与有源器械不同的是，一次性无菌医疗器械的转产第二步在产品生产完成后需进行灭菌操作，而有源器械则直接进行成品请检。如果受托方企业具备灭菌条件，则必须确保其灭菌操作符合国家相关标准和规定，并在灭菌完成后进行成品请检。3.2.3委托生产转换过程注意事项作为委托方，需要特别注意以下事项：定期对受托方进行质量管理评估：建议每年至少一次对受托方进行质量管理评估；管理职责明确：委托方的专职质量负责人的岗位说明书中应明确对受托生产企业的管理职责，有单独任命书且任命书内容只包括对受托方的管理；培训质量管理人员和相关人员：对委托方专职质量管理人员进行培训，确保其了解法规要求和委托生产产品的关键质量控制要求8o同时，对直接影响受托生产产品质量的人员进行生产工艺、原材料、中间品、成品等检验培训并保留培训记录。建议在培训记录中包括描述培训内容的大纲或将培训用的材料附在培训记录的后面，培训课程的名称应和培训材料的名称保持一致；存储和放行：受托方完成产品放行后应转移到委托方指定仓库,由委托方完成上市放行或存储。作为受托方，需要特别注意以下事项：委托方评估和考察：对委托方的产品的研发情况、人员素质等进行考察评估，结合自身企业情况评估是否能将受托产品落地生产；设计变更和文件升版：若发生设计变更或文件升版，委托方应及时通知受托方，并共同进行评审工作并保留相应的记录；产品存储和运输：受托方应对产品进行妥善的存储和运输，保证产品在运输和存储过程中不受损坏。若受托生产的注册样机做完注册检验后需返回受托生产地址且需储存的，委托生产协议中要进行明确。核查老师建议受托方出库的产品不应再返回仓库（除不合格品）。若要返回，需再次检测凭合格报告入库并保留入库记录。若需受托方处理客户的退回品，应在质量协议中明确不合格品处理双方职责和权限；合作维护：受托方应与委托方密切合作，保持双方的沟通和协调，及时解决产生的问题，确保委托生产项目的成功实施。3 .3风险识别与规避委托方还需注意委托生产过程中委托方承担的风险识别如图7所示。受托方还需注意委托生产过程中受托方承担的风险识别如图8所示，及如何规避风险。为规避风险并保障委托生产产品的质量，建议采取以下措施：在签订委托生产协议和质量协议时，应签订知识产权保护协议,以减少或避免核心技术泄露的可能性;可以选择与专业第三方服务企业签订法规咨询或体系构建服务合同，以规避因体系文件不符合法规要求而产生的风险；可以与专业第三方服务企业签订委托研发服务，通过研发实验确认技术指标，规避委托生产时因体系文件缺乏可实施性和检验过程反复修改技术指标的风险；可在专业第三方服务企业进行小规模试生产，摸索生产工艺，优化并确定生产流程，以规避后期设计变更和生产工艺缺乏可实