儿童常见呼吸系统疾病免疫调节剂合理使用专家共识（2024年版）.docx

摘要免疫调节剂在儿童呼吸系统疾病防治中的作用越来越受到关注与重视，但其种类繁多、机制多样，临床疗效需进一步验证，高质量的研究证据也亟待充实。为进一步规范免疫调节剂的合理使用，中华医学会儿科学分会临床药理学组等联合中国实用儿科杂志编辑委员会，组织儿童呼吸、免疫、感染、变态反应、耳鼻咽喉等专业多学科的临床专家，基于临床实践和循证医学证据制定了儿童常见呼吸系统疾病免疫调节剂合理使用专家共识（2024年版），系统总结了常用免疫调节剂的作用机制、在儿童常见呼吸系统疾病的临床使用证据及用法用量等，并针对在儿童哮喘、反复呼吸道感染、肺炎、慢性鼻窦炎和变应性鼻炎等疾病中的应用提出6条共识意见，旨在引导广大儿科医生科学合理地使用该类药物。处于动态发育中的儿童，呼吸系统解剖、生理和免疫功能与成人存在差异，导致儿童更易罹患呼吸系统疾病，疾病负担沉重、临床诊治面临更多压力与挑战。免疫调节剂的合理应用在儿童呼吸系统疾病防治中越来越受到关注与重视。免疫调节剂种类繁多、作用机制多样，部分免疫调节剂的临床疗效尚未确切验证。儿科临床医生对其认识不够，实际应用时面临一定的困扰。目前，国内缺乏免疫调节剂在儿童常见呼吸系统疾病中合理使用的指导性共识，为进一步规范免疫调节剂的临床使用，儿童呼吸、免疫、感染、变态反应、耳鼻咽喉等专业多学科临床专家反复切磋,年版），旨在引导儿科医生更加合理科学地使用免疫调节剂。本共识涉及的免疫调节剂是指能够增强机体抗感染免疫、调节免疫功能平衡为主的药物，不涉及免疫抑制剂以及以抑制作用为主的免疫调节剂。1 .共识制订方法由中华医学会儿科学分会临床药理学组牵头，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心（重庆医科大学附属儿童医院）具体组织制订。共识制定计划已在国际实践指南注册与透明化平台进行前瞻性注册（PREPARE-2022CN672）。1.1 共识制订工作组共识制订工作组包括专家组和秘书组。共识专家组由来自儿童呼吸、免疫、感染、耳鼻咽喉、变态反应、循证医学、药学等专业的24位多学科专家组成，负责临床问题的提出、纳入疾病的遴选、共识意见的修订以及共识会议投票，最终达成共识。秘书组主要负责文献检索、文献内容提取、文稿撰写。1. 2文献检索本共识基于中外临床研究的最新数据和指南的推荐意见，选择目前主流的7个医学数据库进行检索，包括PubmedEMBASECochraneLibraryWebofScience中国期刊全文数据库、中国学术期刊数据库、中国生物医学文献数据库。经共识方法学组制定检索策略进行全面文献检索，检索时间截止至2024年4月30日。方法学组在共识工作启动会后对工作组团队进行方法学培训I,培训内容包括文献检索策略的制订、文献筛选、证据提取和评价。1 .3达成共识方法采用共识投票方法，充分采纳专家意见，最后形成共识意见。问卷发放由专人负责，不与问卷构建及数据分析人员重叠，保证意见反馈独立。对持续存在分歧的部分，推荐或反对某一干预措施至少需要获得70%的参与者认可，且持相反意见的参与者比例需低于20%,未满足此项标准将不产生共识意见。本共识共形成6条共识意见，可供临床实践参考。1.4利益冲突声明本共识制订过程中，所有参与本共识制订的工作组成员均已书面签署利益声明，与医药企业不存在指南相关的利益冲突。2 .免疫调节剂的相关概念2.1 免疫调节药物(immunomodulatorydrugs)免疫调节药物是指作用于特定信号通路和(或)细胞类型，通过免疫刺激和(或)免疫抑制活性来改变机体免疫反应的生物治疗药物。2. 2免疫制剂(immunologicagents)免疫制剂是指能够改变免疫反应的药物，可以增强或抑制免疫系统反应的制剂。2 .3免疫调节剂(immunomodulators)免疫调节剂是指通过激活或抑制免疫系统而改变免疫系统反应的制剂，可帮助身体对抗感染、肿瘤或其他疾病的药物。3 .免疫调节剂种类免疫调节剂种类繁多，主要包括以下几种：（1）自然产生的蛋白质或糖蛋白，其中许多是通过重组DNA技术复制的，如集落刺激因子（CSFs）,干扰素（IFNs）,白细胞介素（ILS）和胸腺肽等。（2）化学合成物，如左旋咪嘎、咪唾莫特、匹多莫德、维生素D、西咪替丁等。（3）微生物制剂，包括细菌溶解产物、卡介苗及其提取物等分枝杆菌类等。（4）生物制剂，包括静脉注射人免疫球蛋白（IVlG）、转移因子、脾氨肽等。（5）其他：如大环内酯类药物、植物血凝素（PHA）.刀豆蛋白A及胎盘多糖等。4 .免疫调节剂的作用机制免疫系统具有免疫防御、免疫自稳、免疫监视的作用，是机体执行免疫应答等免疫功能的重要系统。免疫调节剂通过调节免疫细胞的活性、影响信号传导或改变免疫反应的平衡，在免疫系统的不同环节发挥调控作用。专家组从免疫调节剂影响免疫细胞发育、天然免疫或获得性免疫的视角总结目前已报道的抗感染、促进免疫平衡的调控机制，具体内容见表1。a常川免段调节制作用机制他哎”制的类影响牝碓”的坏及此机制4与如收*vr的狗母或脸酒气落微因f对不同或百阶段的造血细购超M增殖,分化的作用3r优«(心)靖螺)人杀伪细也(MolX细电*”淋出细他的话性14门捌家介案(1)在修晌免相码分"的过程中昂山大锻作用S-IOjULT(2)小第堆持CIMTmiiLAtCWT细密在体外R期“酒,增Mq1乂*XT擢胞的牛K)分化(3)鹿1谶、K坡跑楙巴因丁激活的累仿缉制ILAKL及牌也段摘楙巴索跑”11J的堵整(4叫乂梃府ItT2RB2糊hl的表达从卿产生火仙的肿慵阵牝Wf(TNF)-r(三)町以通过下网qLM)和ILYN来抑制TM7海他的生成内腺队(微活同突状加附翱I，0加施,鹏强W突状细胞的柞斑沽件和、K的编制毒作用U(2)通过培伟T灌眼功能.谶沽TLlE动MPKJAK.NFYB等俏与通都化学合就物汽艇味咬(1)增强多形线臼细用PMV种冷核苒理细怅的存M话件UJ(2增强学科机体的产生和多总用喧免修次3f加促进林巴加超产生海匕国加.梆阿T淋巴细施有豌分发和e覆其目化作用"专健特(1*专件为卷体微珈*彳TLR和IUL相互忏阳也似造TLR的表达.从附做活FaNF-ICB侑斗通第13(2激活YrBf-号通路行促遗产1：促炎细蛆国孔包括I八-a、JIJLTJLYjIT切ILT2J/保迸“助件TN*发生免险反悔K4tt(I)可以I辑气迨I应-的的TIM发达,增幅、一R犀白衣达和代移位t-l6(2I制HLAT阳和龙刎殿&画林&物口如工儿的衣达.母导狮崛NC的AP仲功能成熟11C的成熟改进倪炎介bMTXFp)的徉放.疗致发性细胞方箪城狮.活化幼碓T淋巴编做中南H徽化为IM改型(箝埔强、人裕枢的细旭4活性和中性付细胞的介噬括性(4»MttiMF-Hl11-12lttttitMF的分海.TM一过IL-口介、炎征反口初迟超收反H同时傕第F二啊TW精小的11.7分泌(5可KrF与IWle/的Cn-的*达雄生,“绅INHt然免眩娴袍的梓曜便力(2)X9三H2AllklM广的rTjI削术因FdrA-KLM而的丧&同时可以促进TM加跑向IW爆lH化O)蚓EnettLRITM7加超活性17-30角味件I通过,JH2R触令对白焦免疫(包宿中性MiLMMBJiS三*.DC、K细施和NKTeMIi)“硬阳忤靶'21出如TM细袍.1112细胞1117细IL网A忤T姗其Cntn/射翱B细跑I的效此功能仃做找的朝，作Ml细的溶解产物(114以由逆多伸悔大识Ml受体MHIk)MTIH,JIKHJM能的n.K“导盘活料突状细跑(2)可以增强打电例跑的活存,而壮促避期收因f,6化冈f及相犬机体的样放(3)提BGQ埴胞的令蹲能力(4)刺激T细H的增化(5)废沽T相枢和R珊宿向装他氯林化.触发T斓1产生部巴因干和浆细也.产tIgA等一系则免及反时22-24K介而(1)/以增强单幡/帼林NkIIlB的作特N性免疫保俨(2)屐活CIM利CDTT事宜,促遗T事热用侑.鹏强1询性介。的免检皿将反应O)可增修TllA介H的体液健攵也善25-3H(I)喇翅维核Ii噱细旭的作障功能<2)鼐活T擀巴酗电.增加CD4T堀胞的敢昭.提府免度指效(CD47CWn.增强机体割跑龟废功健(3)柩定肥Ajll跑卿制其貌WR.减少免唯活检物质的*故.具有定的抗逋”作川2911拘M屑转移口子(HUlrX选持江营抑M因子(MIFl和IKNr的产人(2)可。抑制活化B锻整的L降低K-和ILT的水f3071增雪机体细密免废功犍.但iT加剧向功fit的分型转化,同附可以做!曲多仲免僮分F的蜂放梵1Q豚注射人免(I)114；声。天然保护性机体,通过“昂杭体抵负且入体内的病蜕体.娓心中性依细吻行唾和杀得能力,我：33楼俅墨白话朴体系统(IMG)<2)还可以DT淋巴螂IKRIn哮悔购免峻功11fe槌育H薄(2枷超功健<3)可鹿阻碍汴体活、影响免眩塌物何解衣和促炎¥向R他大环内际影,口干就1，辱编IB内信号代号机M和网堵冈也活M节中11"J三tt的假炎活仕,抑MlITm>等瓶的J4-16传物W尸的产生<2)M少T净巴细Ii增M,降低TiH匕细胞13化件物似进安*凶亡;卜枕T那巴细胞J“川EIU山件.M少TId和TIt2细粗因广的产牛(3)耳低H淋巴小粗&血的件做热分f<au.(a,cik>Wi!s5 .免疫调节剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床疗效证据与应用建议5.1 免疫调节剂在儿童哮喘中的应用建议目前认为免疫机制、神经调节机制和遗传机制等共同参与了哮喘气道炎症的启动、慢性炎症的持续和气道的重塑。哮喘治疗目标不仅限于尽快控制哮喘急性发作，还应预防和减少反复发作，达到并维持最佳控制状态。呼吸道感染尤其是病毒性感染是引起哮喘发作的常见原因，已有文献报道免疫调节剂在哮喘患儿中使用的临床实践。共识意见1哮喘患儿补充维生素D至血清25(OH)D水平,40ng/mL(100nmolL)可能降低其急性发作的风险。维生素D是一种具有多种生物学效应的脂溶性类固醇激素，以维生素D2和维生素D3形式存在。L25二羟维生素D作为维生素D3的主要活性代谢产物，主要通过结合细胞核受体，调控基因转录蛋白的合成，激活质膜或质膜附近的多种信号转导通路来启动生物学反应,发挥免疫调节作用。总共纳入近2000例哮喘患儿补充维生素D的相关研究表明，补充维生素D可能降低哮喘急性发作的风险，建议补充维生素D使血清25(OH)D水平40ngmL(100nmolL)。但目前总体缺乏高质量临床研究佐证其疗效，维生素D在哮喘中的免疫调节作用尚待进一步研究。共识意见2反复呼吸道感染(RRTlS)诱发哮喘急性发作者建议合理使用细菌溶解产物以期减少哮喘急性发作。细菌溶解产物由来自致病性呼吸道细菌的灭活细菌提取物组成。其中大多数可分为两种类型，即多价化学细菌溶解产物和多价机械细菌溶解产物。研究表明细菌溶解产物具有良好的安全性，可减少因反复呼吸道感染诱发的学龄前哮喘患儿喘息发作，也可减轻学龄期儿童的哮喘症状。建议6月龄至12岁儿童：每日空腹口服3.5mg,每月连用10d,连续使用3个月为一疗程。12岁以上青少年：每日空腹口服7.0mg,每月连用10d,连续使用3个月为一疗程。5.2免疫调节剂在RRTIs患儿应用建议RRTlS是儿童常见的临床现象，常见于低龄儿童，指1年内发生呼吸道感染次数频繁、超出正常范围的上、