新型药物递送系统研发格局分析.docx

新型药物递送系统研发格局分析摘要药物递送是通过特定的手段使活性药物成分有效地递送到目的部位，以在人类或动物中实现治疗效果的方法或过程。递送系统在控速给药、靶向给药、药物稳定性、生物相容性等方面具有重要的作用。近年来,随着药学、材料学和生物医学等相关领域的进步,从纳米尺度、细胞尺度到智能靶向递送等技术的发展使药物递送系统领域发生了巨大变化,新型药物递送系统的研究投入和市场份额持续快速增长。通过对不同载药系统的递送机制及特点进行阐述,系统梳理新型药物递送系统技术的主要研究进展及企业竞争格局，并对相关技术的临床转化潜力和应用前景进行展望,为相关企业研发方向选择及决策提供参考。关键词：药物递送系统;药物制剂技术;技术平台;研发格局随着药学的发展和对疗效的高追求,药物递送技术越来越受到重视,药物递送技术是指在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内分布的技术体系。随着更多难溶性药物的发现、细胞治疗等活体药物形式及基因治疗药物的出现,越来越多的药物难以通过传统制剂手段发挥疗效,此时需要更前沿的制剂技术用于药物递送。新型药物递送系统(drugdeliverySyStenI,DDS)是先进技术和新剂型的组合,其研究需要药学、医学、纳米科学、材料学、电子科学、机械学等众多学科的交叉融合,研究范畴包括药物理化性质、递送载体材料、递送装置、递送载体的修饰等。其最终目的是通过调节药物的递释、优化药代动力学和药效动力学特性、跨越生理屏障促进药物吸收、增加药物生物利用度等方式,提高药物的有效性、安全性及依从性。1、新型药物递送系统的分类新型药物递送系统目前主要用于心血管疾病、肿瘤、糖尿病和代谢疾病、中枢神经系统疾病、眼科疾病等适应证,按给药途径可分为口服给药系统、注射给药系统（皮下、肌内、静脉、动脉注射）、经鼻/吸入/肺部给药系统、透皮给药系统、经黏膜给药系统、直肠给药系统、骨内输注、体内植入给药系统（植入设备或释药工程细胞等）及其他类型。新型药物递送系统按递送模式可分为靶向给药系统、受控给药系统和调节给药系统。靶向给药系统是通过局部给药或全身血液循环选择性将药物浓集定位于靶组织、靶器官或靶细胞内的给药系统。可避免将药物输送到产生毒副作用或失去药物活性作用的部位,提高药物的使用效率并减少用药量。控释给药系统根据药物从剂型释放到溶出控制、扩散控制、水渗透控制（渗透压控制和溶胀控制）、化学控制的机制进行分类1,通常具有用药剂量小、用药频次低及患者依从性高等特点2O调节给药系统通过释药组分和/或仪器设备对药物释放进行反馈调节,或对药物活性及释放的速率、剂量、部位等进行编程。2、关键技术进展新型药物递送系统相关技术涉及药学、医学、纳米科学、材料学、电子科学、机械学、电磁学等众多学科的交叉融合,具有技术门槛高、迭代速度快、涉及领域广等特点。涉及的技术包括：（1）靶向递送技术；（2）高分子聚合物递送技术（微胶囊技术）；（3）乳化递送技术；（4）纳米药物递送系统；仿生型药物递送系统；蛋白质或多肽递送技术；（7）核酸药物递送技术；外泌体药物递送技术；智能可编程递送技术；（IO）微针给药技术；（11）无针给药装置；（12）微输液植入装置；（13）活细胞递送系统；（14）其他技术。下面就以上关键技术进行梳理（表1）。主动靶向递送技术利用配体和受体的特异性结合原理,包括纳米抗体、组织特异性肽、凝集素修饰、生物素亲和素系统等。靶向药物递送技术与脂质体、纳米微粒及外泌体等技术融合,促进了靶向纳米微粒等生物治疗剂的繁荣发展。靶向纳米微粒由表面抗体或组织特异性肽实现对靶点的识别,而微粒内部装载的药物到达靶点后将会释放,以实现药物的精准递送。近年来,靶向递送技术也被用于活体药物的递送。例如,嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗通过在体外将特定的CAR基因转入T细胞形成CAR-T细胞,再回输患者实现对特定肿瘤的杀伤作用，并已在众多临床研究中得到广泛评估。肿瘤特异性靶点的发现,为肿瘤主动靶向递送技术的发展指明了方向。被动靶向递送的微粒经静脉注射后在体内的分布首先取决于粒径大小。粒径在l10m,其靶向特点是对淋巴有亲和性。当粒径大于7m时通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留。小于7m时,一般被肝、脾的巨噬细胞摄取,如果要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径47m)截留,通常粒径应小于4mo粒径在0.20.4m的纳米粒集中于肝后可迅速被肝清除。小于10nmol/L的纳米粒则缓慢积集于骨髓。在一定范围内，纳米系统的粒径越小，对实体瘤的渗透能力越强,通常表面负电荷修饰具有更长的半衰期3o粒径智能化调节、表面性质智能化调节是被动靶向策略的主要发展方向。例如,Wong等4设计了一种粒径为150nm左右的明胶纳米粒,在肿瘤部位有良好的滞留能力,其中的明胶结构具有酶敏感性，在肿瘤高表达的MMP2作用下，明胶降解释放其装载的约10nm的内核,具有良好的肿瘤渗透性。YU等5设计了一种粒径/电荷可调节的聚合物胶束,该胶束在pH7.4环境中较为稳定,对化疗药物姜黄素具有较高的包封率。当环境pH下降到5.5时,该胶束的粒径从171.Onm降至22.6nm,表面电荷由轻微正电荷(4.OmV)升至高正电荷(18.3mV),有利于纳米粒穿透肿瘤间质抵达肿瘤深部。止匕外,物理化学控制靶向也是靶向策略的方向之一,包括磁性靶向制剂、热敏靶向制剂、PH敏感靶向制剂等。2.2高分子聚合物递送技术高分子聚合物药物递送系统也被称为微胶囊技术。按照药物与聚合物的分布形式可分为三种,分别为储层型、整体型及超支化高分子聚合物载药系统。储层型高分子聚合物药物递送系统将药物封装于聚合物涂层内的储库中，通常称之为聚合物胶束(PolymeriCmicelles)o其采用线型高分子聚合物,如聚乙二醇(PEG)和水解聚马来酸酎(HPMA)等作为载体,具有结构稳定、疏水性药物增溶性和低毒性的特点。聚合物胶束既有亲水性基团也有疏水性基团,可包裹难溶性药物,其亲水性外表可躲避巨噬细胞的吞噬。粒径在l(100nm,可在血液中长时间稳定存在。在pH、温度、酶或光敏嵌段共聚物的调控下,胶束解离并触发药物释放,解聚的聚合物单链被排泄出体外，目前广泛应用于抗肿瘤药物递送。近年来,壳聚糖因其良好的生物黏附性和高渗透性成为最理想的黏膜给药载体之一,可实现药物的跨屏障递送(如血脑屏障),并在一定程度上实现靶向给药。目前国际上已有基于聚合物胶束的药物获批上市，国内尚无。但国内已有众多厂商生产的聚合物胶束药物处于临床试验阶段。整体型高分子聚合物药物递送系统将药物分散或溶解在聚合物基质中,通过聚合物-药物缀合的方式携带药物,通常采用树状大分子聚合物，如聚丙烯亚胺(polypropyleneimine,PPI)聚酰胺-胺(polyamidoamine,PAMAM)、聚乙烯亚胺(polyethyIenimine,PEI)聚赖氨酸Ipoly(LTysine),PLL等作为载体6。高度支化、对称、呈辐射状等特性,可以使生物分子、造影剂或药物偶联到树状大分子外部的活性官能团表面或嵌入其内部,可装载多种类型更大量的药物并提升难溶性药物的溶解度,最常用于对核酸和小分子药物的递送。Starpharma公司被认为是树状大分子市场的领导者,其研发的ViVaGeI为国际上首个实现商业化的基于树状大分子的药物。超支化高分子聚合物载药系统以超支化聚合物为基质，可通过与药物分子之间的亲水性-疏水性相互作用将药物或成像探针嵌入超支化聚合物空腔中，形成超支化-药物复合物,这与整体性高分子聚合物药物递送系统类似。由于超支化聚合物表面具有大量的功能基团，也可以通过其内部或外部的官能团与药物通过价键作用在一起,形成超支化聚合物-药物键合物。PH和温度双重敏感的超支化聚合物HBPO-star-PDMAEMA7和NIPAM-Sue-HPG等在药物递送领域受到关注8o2021年超支化聚合物载药系统在基因治疗领域取得突破,可实现肺部吸入式11RNA的高效递送。PhilipBIanChard等9的研究结果显示,使用超支化聚(B-氨基酯)(PBAE)雾化递送编码CRlSPR-CaslSa的mRNA到呼吸道,在小鼠和仓鼠中能够治疗流感病毒和新冠病毒感染。2.3乳化递送技术乳剂指互不相溶的两相液体混合,液体以乳滴形式分散在另一相中，形成的非均匀分散的液体制剂。乳化剂通常是具有两亲性的表面活性剂,其中亲水性的极性端朝向水相,亲脂性的非极性端朝向油相，可降低各相间的界面张力，阻止微滴彼此聚集,进而保持均匀的乳状液。脂质体递送技术是乳化技术的代表性技术,可有效包裹各种水溶性的、离解常数不同的大小分子。磷脂和胆固醇是制备脂质体的重要脂质载体材料，同时也是生物细胞膜的主要成分,具有良好的生物相容性和可降解性,无毒、无免疫原性。脂质体的研究已经从早期的普通脂质体向多功能脂质体发展。但是由于脂质体理想配方、稳定性及给药实施等方面的困难，目前上市脂质体制剂的数量有限。随着生物药的崛起,对递送蛋白质、核酸分子的需求日益增多，脂质体给药系统产品的数量持续增长,并与靶向递送技术、纳米技术、吸入给药技术、可植入给药技术、口腔给药技术和长效给药技术融合发展。目前脂质体研究的热点领域有脂质体制剂药物的可控释放、增加体内循环半衰期、脂质体的靶向化设计及体内靶向给药、核酸和其他生物活性物质递送、复合脂质体的研究运用等。脂肪乳递送技术为脂溶性药物静脉注射提供了良好平台,平均粒径为O.5m,可进行高温灭菌。难溶性药物被包裹在油核心,部分药物分布在磷脂层,在麻醉镇痛、心血管和抗癌领域应用较多,如丙泊酚中长链脂肪乳注射液、丁酸氯维地平脂肪乳注射液、鸦胆子油乳等。国际市场上,注射乳剂的市场表现一般,没有重磅级产品出现。国内市场上,环泊酚乳状注射液作为丙泊酚的me-better产品，其效能和安全性显著高于丙泊酚。2.4纳米药物递送系统近年来,纳米递送系统的热点发展方向包括超分子自主组装纳米递送体系、金属和无机纳米粒子治疗癌症、纳米递送系统的眼科应用等。超分子自主组装纳米递送体系:超分子化学被1987年诺贝尔化学奖获得者Lehn10定义为超越分子的化学,通常是指由两种或两种以上分子依靠包括氢键、疏水作用和配位作用等分子间相互作用结合在一起,组成复杂的、有组织的聚集体,并能保持一定完整性使其具有明确微观结构和宏观特性。超分子药物自递送体系不仅具有传统自递送系统的固有优势,而且结合了超分子作用的独有特性（如动态可逆性和刺激响应性）。然而药物在肿瘤组织的演变过程缺乏实时反馈，无法准确确定超分子药物自递送体系的最佳给药量和给药时间,导致治疗效果不佳。近日，Liu等11报道了一种具有自追踪功能的超分子药物自递送纳米胶束,该纳米胶束可以在小鼠体内实现CT成像,使其在肿瘤组织中被精确追踪并实时反馈药物的演变信息,从而得到最佳给药量和给药时间,最终实现高效协同化疗。基于冠醴、杯芳煌、葫芦服的两亲性超分子已逐渐应用于超分子自主组装纳米递送体系。金属和无机纳米粒子治疗癌症:金属和无机纳米粒通常具有独特的物理化学性质、特殊的光学/电磁学特性、载药量高、易于功能化修饰、无免疫原性,既是良好的药物载体又是肿瘤治疗剂。目前多种金属和无机纳米粒已被用于化学免疫联合治疗研究,包括氧化石墨烯类纳米粒、介孔二氧化硅纳米粒、黑磷纳米粒、金纳米粒和铜纳米粒等。HOaVar等12将黄金制成直径15nm的金纳米粒子,结果表明金纳米粒子可靶向肿瘤，当暴露于光源时,金纳米粒子释放热量并摧毁邻近的癌细胞。进一步将药物附着到金纳米粒子表面,结果表明有聚合物涂层的球形金纳米粒子能够促进抗肿瘤免疫。Chen等13设计的多功能CuS纳米复合材料(FA-CDPP-CpG)用于寡核甘酸和多西他赛共递送,并协同光热治疗和光动力治疗,促进了Tc细胞浸润,增强了乳腺癌治疗效果。纳米递送系统的眼科应用：由于存在眼部屏