坎地氢噻降压及靶器官保护应用中国专家共识（2024年版）.docx

坎地氢唾降压及靶器官保护应用中国专家共识(2024年版)高血压是最常见的慢性疾病,也是心脑血管疾病最主要的危险因素。中国高血压调查(ChineSehypertensionSUrVey,CHS)1发现,20122015年中国年龄218岁居民高血压粗患病率为27.9%,估计中国成人高血压患病人数为2.45亿。正常高值血压粗检出率为39.1%,估计全国正常高值血压者有4.35亿。中国高血压防治指南(2018年修订版)指出降压治疗的主要目标是血压达标，以期降低心脑血管疾病的发病和死亡危险2。多数高血压患者需两种或两种以上降压药联合治疗,才能使血压达目标值。降压治疗的获益主要依赖于血压的长期达标。单片复方制剂(Single-PiIlcombination,SPC)可显著提高药物的依从性、持久性。近年，血管紧张素受体阻滞药(angiotensinreceptorblockers,ARB)与睡嗪类利尿剂氢氯口塞嗪(hydrochlorothiazide,HCTZ)组成的SPC广泛用于治疗高血压,积累了大量研究证据和应用经验3。坎地氢睡是由坎地沙坦与氢氯曝嗪组成的SPC,降压效果强,可有效预防靶器官损害,有良好的耐受性及依从性。为进一步规范和推动坎地氢睡在降压及靶器官保护中的合理应用，共识编写委员会组织撰写了本共识。1、作用机制坎地沙坦可选择性地阻断血管紧张素II与多种器官组织(如血管平滑肌和肾上腺)中的血管紧张素IIl型受体(angiotensinIItype1receptor,ATlR)结合;并激活血管紧张素II2型受体(angiotensinIItype2receptor,AT2R),从而降低外周血管阻力，抑制交感神经系统和增强水钠排泄;坎地沙坦还具有部分直接激活缓激肽释放酶的作用,促使缓激肽释放。长期使用坎地沙坦治疗具有逆转左心室肥厚(leftventricularhypertrophy,LVH)改善胰岛素抵抗和减少蛋白尿等作用。坎地沙坦的结构中有一个咪陛环，以及一个含有酯基的脂肪链，这种结构使得坎地沙坦具有良好的生物利用度和稳定性。坎地沙坦的独特化学结构使它与ATIR结合的位点数最多4,达4个位点,而氯沙坦是2个,缴沙坦是3个。在6种ARB中，坎地沙坦与ATlR结合亲和力最高5,与ATlR结合更紧密,而解离速度更缓慢,使其作用时间更长，因此能持久阻断血管紧张素II与ATIR结合,从而强效、持久、平稳降压,改善血管内皮和心肾功能,并改善糖代谢。氢氯曝嗪是一种曝嗪类利尿剂,氢氯曝嗪早期通过阻滞肾远曲小管上皮细胞的Na+-C”同向转运,增加尿钠排泄、减少血容量、减少心输出量而起到降压作用。给药68周后血容量、心输出量恢复至服药前水平,而血管阻力持续下降。血管阻力持续下降的可能机制包括：通过抑制Rho激酶的活性使血管平滑肌细胞钙减少,进而血管阻力持续下降;通过增加血管平滑肌细胞内pH值使钾钙离子通道激活，血管阻力下降6;促进前列腺素、内皮细胞驱动松弛因子释放,使血管阻力持续下降。坎地沙坦与氢氯曝嗪联用，增加坎地沙坦的降压效应，并减少氢氯曝嗪对肾素-血管紧张素系统(reninangiotensinsystem,RAS)的不良影响,还可减少氢氯曝嗪对糖脂代谢、血钾的不利影响。2、药代动力学坎地沙坦和氢氯曝嗪合并使用时,对其中任何一种成分的药代动力学特征没有明显影响。坎地沙坦酯经胃肠道吸收后迅速完全地酯解为有生物活性的坎地沙坦,坎地沙坦的血浆半衰期为Oh7O坎地沙坦主要经尿和粪便(经胆汁)以原型排泄,其次经肝脏代谢由0-脱己基作用形成非活性的代谢产物。坎地沙坦血浆蛋白结合率很高(99%),几乎不通过血脑屏障,但可通过胎盘屏障分布到胎儿体内。坎地沙坦可通过哺乳大白鼠的乳汁排泌。氢氯嚷嗪长期服用时的血浆半衰期为815h8°氢氯嚷嗪迅速经肾清除，口服给药24h后,61%以原型消除。氢氯睡嗪能通过胎盘屏障但不能通过血脑屏障,可经乳汁排泌。中国健康人体内试验结果提示9,坎地氢睡在体内药物浓度达到稳态后，药时曲线下面积和最大血药浓度的波动均较小。自身交叉对照试验结果显示10,国人健康受试者单次空腹或餐后服用坎地氢睡,与原研药相比,具有生物等效性,安全性相当。3、临床研究一项探究坎地沙坦与氢氯曝嗪不同剂量组合临床疗效的研究发现11,坎地氢曝(16/12.5mg)治疗轻中度高血压患者的降压疗效优于坎地沙坦单药或氢氯睡嗪单药。与安慰剂对比,坎地沙坦(16mg)组血压下降7.6/4.8mmHg(ImmHg-O.133kPa),氢氯噫嗪(12.5Ing)组血压下降4.5/2.1mmHg,坎地氢睡(16/12.5mg)组血压下降13.3/7.4mmHg03.1降压疗效坎地氢睡(16/12.5mg)降压疗效与双倍剂量的氨氯地平(IOmg)相当12,不良反应发生率更低。在一项随机、双盲、多中心的平行对照研究中，轻中度高血压患者101例服用坎地氢睡(16125mg)12周后，血压平均下降15.4/11.9mmHg,102例服用氨氯地平(Iomg)治疗12周后，血压平均下降15.7/12.OmmHg5两组降压幅度相当，差异无统计学意义,坎地氢睡组因不良反应中断治疗率为1%,而氨氯地平组因不良反应中断治疗率为12.7%o坎地沙坦氢氯曝嗪与氯沙坦氢氯曝嗪对比(candesartan/hctzversuslosartan/HCTZ,CARLOS)研究13显示，未经治疗或血压未得到有效控制的中重度原发性高血压患者治疗6周后，末次服药后24h,坎地氢睡(16/12.5mg)组血压下降32.2/21.ImmHg,氯沙坦氢氯曝嗪(50/12.5mg)组血压下降23814.9mmHg,见表Io末次服药后48h,坎地氢睡组血压下降25.6/16.4m11Hg,氯沙坦/氢氯嘎嗪组血压下降9.2/4.2mmHgo坎地氢睡及氯沙坦氢氯曝嗪坐位舒张压W90mmHg或较基线血压降幅超过IOmmHg患者的比例,在24h后分别为98%和79%,48h后分别为84%和18%o坎地氢曝的长效降压效果显示,漏服一次也能保持血压平稳14。三I女地软吨用压疗效的充时颊药物研究51_曲*(11MnlK例收研片中c!'1'ICARU春中nrwtiJk忠舞坎母气I"IZjnMlMItM¾MW50/12.Stng8132.2/21.IaW14.9ITH.赛中4A曲乐显符故培，16/12/HieMMMT10m«9S15.7/110CIIiiJTsn轻中膻£山限停2f炊地北16/1Zj11mX4IIO27.1xU.4IXI±9.5似病及MIt白做白跟然才(P<aOQI>H<THr*3中度高前年患护高危瞋坟地治32*5M«««33903Z.3±lxflKI±l2很危(,<Q,(X)I>CHH.1CUSm1,rl中度岛WJ三K,高危坎16/12.5m安然制«13130.4/14.7注:C八RU0为Jf利斌冷妍*XMtt(7HW欢J山沙InMrM以利绢介。粒氢地时比(OndrwumIMMQMfVnkMiPiMMhypnmM¼rPoi.mwhCHILIT2D为我地*Q在门芹2型用病和4t*门笛门城型为中的、州MHlUCUSmn为以*在龙曲小衣两思片中的“用fMxHk>MtEfnbmAtMMIolCImdcanlmaralhydrtk>11M加MmirIrIprw>lyUnrUnlroIkdhyprtE*vn<rnl¾)CHuPH为坎地沙圳/氨MR花木的嶂土的岛电球4l电风酚配齐中好应用11lrXctiIZhydrarhIurolliinndcmunwlrctcdpatienl>withhhorveryhigh11rd三MrjMubrnnk)动态血压监测研究发现15,坎地氢睡对轻中度原发性高血压患者有更好的降压作用，较坎地沙坦单药组降压幅度更大,持续时间更长,控制血压更平稳;动态血压平均下降幅度日间全天夜间，收缩压舒张压。坎地氢睡组服药前后全天、日间、夜间平均血压（收缩压/舒张压)分别下降(15.86±8.24)/(8.75±6.23)、(17.04±9.60)/(10.00+6.87)、(14.61±9.92)/(7.64+7.57)mmHg;坎地沙坦组分别下降(5.15+7.67)/(4.44±4.59)、(6.70±7.12)/(5.26±4.49)、(4.ll±10.78)/(3.52±6.47)mmHgo谷峰比值(收缩压/舒张压)在坎地氢嘎组分别为99.36%(19.16/19.28mmHg)、87.36%(10.14/11.61mmHg),坎地沙坦组分别为54.42%(7.30/13.41mmHg)>64.86%(6.43/9.91mmHg)o血压平滑指数(收缩压/舒张压)在坎地氢睡组为4.53/3.91,坎地沙坦组为1.29/1.52,表明坎地氢睡比坎地沙坦单药的降压作用更平稳。3.2靶器官保护坎地氢睡在强效降压的同时,还可缓解心力衰竭症状,改善LVH5降低新发糖尿病事件发生率18-19,减少糖尿病视网膜病变20,减少蛋白尿21,具有良好的肾脏保护作用等。3.2.1LVH高血压是导致LVH发生的主要危险因素,积极管理高血压可有效预防或逆转LVHo荟萃分析显示,ARB逆转LVH的作用相对最强,左心室质量指数(Ieftventricularmassindex,LVMI)下降达13%,而钙通道阻滞剂(CaICiUnlchannelblocker,CCB)血管紧张素转换酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)、利尿齐J和B受体阻滞剂分别为H%、10%、8%和6%(P=0.004)°ARB通过显著抑制凋亡蛋白BaX表达,抑制心肌细胞凋亡、逆转心肌肥厚22o研究显示,坎地沙坦不仅能显著降低血压,且能显著降低高血压患者的LVMI、左心室内径、左心室后壁厚度及室间隔厚度23。高血压伴LVH患者服用坎地氢睡6月后,左心室质量由(236.0±12.3)g降至(205.0±11.8)g,优于坎地沙坦单药组24。3.2.2慢性心力衰竭坎地沙坦降低心房利钠肽、脑利尿钠肽水平,扩张血管、减轻水钠潴留等,有利于改善心力衰竭患者的血流动力学效应;通过降低心脏前后负荷，改善血管内皮功能,增加冠状动脉血液灌注，防止左心室重构等，改善左室射血分数(Ieftventricularejectionfraction,LVEF)25。2005年，美国食品药品监督管理局批准了坎地沙坦治疗心力衰竭的适应证26。2023年中国心力衰竭指南推荐,坎地沙坦可减轻心力衰竭症状,提高心力衰竭患者生活质量,延长其存活率27。坎地沙坦治疗心力衰竭死亡率和发病率降低的评估(Candesartaninheartfailureassessmentofmortalityandmorbidity,CHARM)研究是针对高血压伴心力衰竭患者的大型、随机、双盲、多中心研究28,结果显示坎地沙坦降低了有症状心力衰竭患者的猝死和死于心力衰竭恶化的患者数,这一降低对收缩功能不全的患者最明显。CHARM-Overall研究29纳入7599例心力衰竭患者，主要终点为心血管疾病死亡率或因心力衰竭加重的住院率,应用坎地沙坦的起始剂量为48mg,每日1次,如患者耐受,每2周剂量增加1倍,直至目标剂量32mg或患者不耐受;结果显示与安慰剂比较,坎地沙坦明显降低主要终