α糖苷酶抑制剂临床应用中国专家共识(2024年）.docx

糖昔酶抑制剂临床应用中国专家共识（2024年）糖甘酶抑制剂（AGI）是中国T2DM防治指南（2020年版）联合用药之一，也是中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）推荐的基本用药。AGl类药物除通过抑制肠道a糖甘酶活性降低餐后血糖（PPG）的经典作用途径外，还调节肠促胰素分泌，改善肠道菌群分布，减轻IR，减少糖尿病及糖耐量异常患者心血管事件。AGI类药物在中国广泛使用近30年,至今尚无全面系统性指导建议。中国老年医学学会内分泌代谢分会组织国内专家编写本共识，对常用AGl药理学特征、作用机制、临床应用和注意事项梳理总结，旨在提高临床使用规范性，为患者带来更多获益。共识中推荐意见的证据等级和推荐强度遵循GRADE标准（表1）。«I共识中拊存怠W的证据等级和神强度的描述A（A>MTMn*分析.证据一致.公论叫单中（B）基于单个机信球淡立或Mcu分桥.拿机<4题试验.结论茶本可靠依C）将不"家犬dim小堤帔便应，XX件Ma.僮IHe”精果布特进一生qbF希吞厘H体述«1）病手益期馍ULlg进行推符.右候措施瞋推特拿她切的利夫F整IL/T敢低域别研X迸行婚期,卜情峨却与指称曾业内螭行越一、AGI类药物的经典作用机制及药理学特征1 .AGI的经典作用机制（1） a糖昔酶在碳水化合物吸收中的作用：食物中的淀粉等碳水化合物在胃肠道经一系列酶消化成低聚糖后，其非还原末端的a-1,4糖昔键由a糖昔酶切开，转化成葡萄糖后被小肠上皮细胞吸收入血液循环变成血糖，因此，a糖普酶在碳水化合物的消化吸收及PPG形成中起重要作用。糖甘酶属于水解酶类，主要包括蔗糖酶、麦芽糖酶、异构麦芽糖酶、乳糖酶等。（2） AGI的作用机制：AGl可模拟体内多糖，逆性竞争结合小肠绒毛上的糖昔酶，结合能力远超多糖，能抑制碳水化合物分解，减少葡萄糖生成与吸收，减缓PPG升高。AGl类药物适用于食物中碳水化合物引起PPG升高的患者。系统综述和荟萃分析2显示，AGI降低PPG增幅约50%,还降低餐后胰岛素25%75%°由于AGl在降低PPG高峰的同时减少下一餐前血糖过低的发生,也称为“药物分餐剂”。但AGI对提高血糖稳定性的作用优于分餐。我国人群随机交叉研究显示，与安慰剂组和分餐组比较，阿卡波糖300mg/d可有效降低血糖波动，具有更好的日内血糖及PPG稳定性，在日间血糖稳定性上也有明确作用。2 .AGI的药理学特征目前国内上市的AGl有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。阿卡波糖由阿卡维辛和麦芽糖组成，阿卡维辛是产生葡萄糖甘酶抑制效应的核心结构。米格列醇是I-脱氧野尻霉素衍生物，降糖作用最强。伏格列波糖是井岗霉素半合成衍生物，是放线菌培养液中发现的氨基糖类似物。(表2)型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)>TC、TG及脂肪肝指数降低更显著。可能是阿卡波糖能提高多种双歧杆菌及乳酸菌丰度，降低梭菌和拟杆菌丰度。肠道菌群分布变化可改变胆汁酸代谢酶活性，增加初级胆汁酸/次级胆汁酸比例，产生更有益的代谢效应。3 .改善IR荟萃分析研究显示，糖尿病、糖耐量异常患者，AGI均降低PPG和餐后胰岛素，从而减轻高胰岛素血症。一项以色列研究显示，阿卡波糖150mg/d治疗24周后，糖代谢正常但合并肥胖及高血压患者HOMA-IR及TG明显降低。MARCH研究显示，中国新诊断T2DM患者药物治疗48周后，阿卡波糖组HOMA-IR从3.74降至2.10,与二甲双月瓜改善IR、降低HOMA-IR的效能相似。另有中国研究显示，老年人群使用阿卡波糖后IS改善更佳。MS患者使用米格列醇12周后HOMA-IR降低，体重、血压、WC、内脏脂肪较单纯生活方式干预组有更显著的有益变化。多项研究评估米格列醇对胰岛素及C-P分泌的影响，结果显示，短期给药无法减少餐后胰岛素分泌，但长期(三4周)及较大剂量(150mgd)用药能减少餐后胰岛素及C-P分泌，并改善IS。AGI改善IR的机制包括减少炎症因子分泌、增加肠道胆汁酸分泌等多种途径。4 .减轻体重伏格列波糖对体重的改善作用不大，阿卡波糖能减轻体重(L40±3.28)%,米格列醇减重作用最显著,为(1.80±2.12)%23-2510动物实验显示，米格列醇在小肠上段完全吸收，可进入血液循环及棕色脂肪组织，激活解偶联蛋白，有利于能量消耗和减轻体重，不被吸收的阿卡波糖和伏格列波糖无此效应，二者减重主要与减少能量摄入有关。5 .改善氧化应激PPG波动是引起氧化应激的主要原因，是糖尿病慢性并发症发生发展的重要病理机制。降低PPG、增加血糖稳定性可减少氧化应激。AGI除有效降低碳水化合物摄入引起的PPG升高外，还有其他额外机制改善氧化应激。尽管米格列醇和瑞格列奈能降低PPG及HbAlC,但米格列醇能改善HOMA-IR及氧化应激损伤，并促进血流介导的血管舒张功能。细胞学研究证实，米格列醇能通过激活腺甘酸活化蛋白激酶和增加一氧化氮合酶活性来抑制氧化应激，从而保护内皮细胞减少损伤。6 .减少糖尿病前期(PreDM)及糖尿病患者的心血管事件(MACE)Pre-DM患者是发生三CE的高危人群，每年约1.4%的IGT患者发生MACE,及早干预对预防MACE有重要意义。在终止非胰岛素依赖性糖尿病(STOPNlDDM)的国际多中心研究中，对1429例IGT患者采用随机双盲阿卡波糖和安慰剂对照研究，主要终点是三CE包括心肌梗死、新发心绞痛、冠脉血管重建在内的冠心病(CHD)、心血管死亡、充血性心力衰竭(CHF)、脑血管事件、外周血管疾病和高血压(血压N14090mmHg),经过3.3年干预，阿卡波糖300mg/d可使IGT患者新发高血压风险降低34%,MACE发生风险降低49%,其中心肌梗死风险降低91虬20092015年阿卡波糖心血管评估（ACE）研究未显示阿卡波糖组在心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛入院和因CHF入院的5点复合终点上有获益，ACE研究纳入6522例合并CHD的IGT患者，时间为3.3年，主要终点是评估阿卡波糖150mg/d是否减少MACE,次要终点是观察阿卡波糖是否延缓糖尿病发生，可能因阿卡波糖剂量低、干预时间短、入选患者年龄低、对照组积极使用心血管二级预防措施等，导致与STOPNlDDM研究结论不同。T2DM患者的急性冠脉综合征研究显示，加用米格列醇后亚临床低血糖事件（血糖W4.4mmolL）明显减少，同时夜间最大心率降低，白天交感神经活动性减弱。提示减少血糖波动对糖尿病患者血流动力学及自主神经系统有益。AGI类药物心血管获益的机制还包括减少动脉硬化进展、激活GLP-I受体、开放线粒体ATP敏感性钾通道、防止羟基自由基产生、减少单核细胞趋化蛋白1和可溶性黏附分子SE-选择素等炎症因子产生。7 .其他降糖外作用（1）对代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的作用：一项为期1年前瞻性研究35显示，17例MAFLD患者使用米格列醇150mgd后，在HbAlC降低的同时，BMKAST、ALT、脂肪变性评分、小叶和汇管炎症评分、门静脉炎症评分和MAFLD评分显著降低。可能机制包括抑制PPG,减少脂肪酸肝脏合成，改善肠道菌群环境及内毒素血症等。(2)抗病毒作用：新型冠状病毒(COVID-19)S蛋白折叠需要N-糖基化和钙连接蛋白途径，葡萄糖昔酶I和II可从新转移的未成熟聚糖中修剪葡萄糖单元,进而促进糖蛋白折叠,AGI能干扰此过程，抑制病毒复制。AGI可能有潜在的抗COVID-19作用。(3)抑制黑色素形成：酪氨酸酶是催化黑色素产生的初始和限速步骤，需要N-聚糖来实现其功能和正确定位。酪氨酸酶的N-聚糖加工由细胞内内质网和高尔基体中的糖甘酶和a甘露糖甘酶进行参与。如果这些酶受抑制，酪氨酸酶异常折叠且不会成熟，导致色素沉着不足。米格列醇通过抑制酪氨酸酶活性及减少酪氨酸酶表达来减少黑色素瘤细胞中的黑色素生成。人体研究显示，外用米格列醇安全性良好。推荐意见4：AGl类药物除延缓碳水化合物吸收外，还在调整肠道菌群、改善肠促胰素分泌和IR、降低体重、减少氧化应激损伤、改善MAFLD等方面发挥作用，在减少MACE方面有一定获益。(B,II)三、AGI类药物的临床应用LPreDM干预STOPNlDDM研究显示，1368例IGT患者使用阿卡波糖100nIg/次、3次/d较单纯生活方式干预降低25%的进展为糖尿病风险，且不受年龄、性别和BMl影响。ACE研究显示，经过3.3年干预，阿卡波糖组糖尿病发病率低于安慰剂组(13%vsl6%),相对风险降低18%。我国一项比较AGl与二甲双月瓜对糖尿病预防效能研究显示，阿卡波糖5011g次、3次/d组糖尿病发病率低于二甲双胭250mg次、3次/d组(2.0%vs4.1%),提示阿卡波糖干预更有效。中国三40岁人群药物干预作用更显著，阿卡波糖或二甲双胭干预组没有进展为糖尿病,单纯生活方式干预组糖尿病发病率为9.3%o日本多中心、双盲、平行对照研究纳入1780例IGT患者，探讨伏格列波糖预防T2DM的作用，在饮食及运动控制基础上加入伏格列波糖0.211g次、3次/d后，糖尿病风险降低41%,且有更多的IGT转变为正常糖代谢状态。8 .新诊断T2DM患者单药治疗AGI疗效对新诊断T2DM患者确切可靠。48周MARCH研究中，784例新诊断T2DM患者予阿卡波糖300mgd或二甲双月瓜1500mgd治疗，24、48周时两组HbAlC分别降低Ll7%、L19%和LH%、1.12%,证实新诊断T2DM患者使用阿卡波糖或二甲双胭作为起始治疗可获得相似的降糖效果，阿卡波糖可作为一线用药治疗中国新诊断T2DM患者。与阿卡波糖相似，新诊断T2DM患者使用米格列醇100nIg、3次/d治疗24周后可降低HbAlc1.0%>2hPG2.9mmolL及FPGl.3mmolLoAGI单药治疗在降糖的同时还减重。一项24周随机双盲对照研究中，维格列汀50鸣、2次/d或阿卡波糖100nIg、3次/d单药治疗降低HbAlC的幅度相似(-1.4%vs-1.3%),但阿卡波糖治疗组减重效果优于维格利汀组(-1.7vs-0.4)kgo食物中碳水化合物比例是决定AGI降糖疗效的重要因素。去除安慰剂效应后，应用阿卡波糖的东方饮食糖尿病患者HbAlC降低绝对值为L26%,而西方饮食患者HbAlC仅降低0.62%,提示阿卡波糖对东方高碳水化合物饮食结构患者能更好地发挥降糖作用。单药治疗时小剂量起始，逐渐增至最大剂量(阿卡波糖300mgd,伏格列波糖0.9mgd,米格列醇300mgd)或能耐受的最大剂量是保证疗效的关键。9 .联合用药治疗T2DMAGl类药物作用机制独特，通过非InS途径发挥作用，与多种药物联用可控制T2DM患者血糖。(1)与二甲双脏联合：二甲双月瓜通过AMPK途径抑制肝糖输出，对FPG有较好的控制作用。AGI类药物能延缓肠道吸收碳水化合物以控制PPGo故二者联用可更好地减少血糖波动。我国台湾研究显示，二甲双月瓜单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者随机加用阿卡波糖50mg、3次/d或格列苯月尿2.5鸣、3次d,二者联用可显著降低HbAlC,但阿卡波糖组平均血糖波动幅度较小，体重和TG均降低。二甲双服联合沙格列汀5mg,1次/d或阿卡波糖100mg、3次/d治疗的有效性和安全性研究显示，联合阿卡波糖或沙格列汀的降糖疗效和低血糖发生率相似，联合阿卡波糖减重效果更佳。一项加拿大研究比较米格列醇单药、二甲双月瓜单药及二者联用对平均年龄约58岁、饮食运动治疗欠佳的324例T2DM患者的疗效，结果显示，联合用药后HbAlC改善优于单药治疗(1.39%vs0.82%),血糖波动较小，减重效果更显著(-1.87vs-0.89)kg,而不良反应发生率相似。国内研