肿瘤新十大特征.docx

CE1.1.综述：肿瘤新十大特征Ha1.1.marksofCancer:TheNextGenerationEGFR抑制剂有氧糖晶解抑制剂细胞周期依赖性激防抑制剂谓易凋亡的BH3类似物PARP抑制剂持续的增殖信号逃避生长抑制诱导血管生成组织和浸润转移细胞内能*异节员进肿胤炎症曲免免及基因组不定和突变、抵抗细胞f死亡VEGF信号通路抑制剂抗CT1.A4单克性抗体无限复制<_的潜能HGFZc-Met端粒fifi抑制剂选择性杭炎症药物20”年3JJ63Doug1.asHanahanRobertA.Wdnberg<Ce1.1.)发发尔述.½1.1.¾Ha1.1.marksofCancer:TbeNextGeneraboo.假个绦述29页.前逑了版近10昨肿弟学中的热点和进媒例如细胞。鼻、肿增细电胖增微环境等).W1.1.梆过去的6个特征扩增到10个特征.新增加的4个郴E为:防11攵废拙仪(AvoBsgJmmuneDestruction);促进抑描的炎注TumorPromotionInftommMion;州明能足舁常:Deregu1.abngCe1.1.u1.arEnergetics;柒内钳不枪定和突变(GerxneInstabi1.ityandMutatxi.井将过去的网超Mf(EVad吗Apoptoas),调整为抵抗捌脑死1.(Resist1.ngCe1.1.Death)IMt介1找已件提出总共6种肿微标志，制成了一个根本总理.它提供了个理理和靖忤获柄显著整介的迂软冏络(HanahanandWeinberg,2000).我们的计论中包含了这样的概念，冲电加电逐渐送展成新生物它们茨科一系利E者性能力，而人类肿格形成的多步骤的过程可以用初始热细胆兼得使它外成为肿物并垃终去现出遇性肿蒯的特征.我船注意利由I用履结构的存在.即树不只是统知但也成的岛状卷.它们是由多种不同类堂的维胞加成的复介物.这然珈胞之何在在芹版的加电作用.我们是这料描述招笏来的正常纲眼，它们以主要参，*的SH分形成肿总相关魅贝，而不是作为旁观出;这样的话.这些间近如跑葛卜特定能力标忐的开展卬衣达是有套税的,在接下来的十年中,这个极化已经得到仇认和升庭,就足肿用牛.物学不能只及地过“这些麻如他特性描述来进行苑依的拜格而是做读包括'肿蟒做环境飞肿棉取成的举妣.直到本文出版为止麻疝研究的非凡进程中,新的用究致力F说明和订正标志篮力的初始形R.另外也有第f廨宽提出我旬在初始标忐特行中未充任的间送和突出性机相概念.受这批进联的鞭策，我V甲新回忆/初蛤标志.考电创新的假念应该包含刎这个名象中，井对用弊束的某质旧恂的功施及大对肿憎生构学的奉献送一步阐述.行亳偷力TK会上的IMIH-H”"Iti而II，门卜的能力使肿相可以匚处转移将埃地为理鲫福旋生梅学提供肇实的根欣(阳1;见.与前图片的可卜改扑充信盟)在这篇侬注的第他价我们筱做他回忆2000年初妫描述的今个标志的木潢，井加上透扑性的微化性迸展的描图I川小林牌的$1位字区划)，这些是过去10年来的横含进展,可以用于理睇它打的畿本机所。里卜家的部份.我们阐述拓宽概念深馁的新进联,按取序筠述了林致在褥这6种标志性.能力决定性特征,西科新发现的标忐性能力,肿相做环境的结构和信号相互作用.这两种能力诀定/蛙荏的表4!以后我们M论这线假名花治疗应用方面的新毂域.明”(的信号麻州忸献U印争论的根本特征N-比它们林续性性增班的烷力.正常组织小心地和制舒生长后动信弓的产生和粽(ft运线价可指fifi入驯胞增%和分化W明并在这个周期运行从而除林细胞Be敬的蜡态.从而椎持正常如双结构站内和功能.谣细胞场过卜第这纥信号而变或它们自已命运的主宰，这些启动信号大多数是由结合在州的丹及受体上的生长因子来传输的，典型特征也包含/如豚内除抽取澈假区域,这个区域也过町内信号途役发送信号,从而调节细贴4过细附附JW.&现为维血墙即(也藏Ai细跑教室的用加】£地常这些信号也影响细剧生物学性M如细电生存和健室代谢.他和注意的是.桁擒地盛定和3找在正州向汉中开启的增砥信号源头在匕一个卜1：中是很才理解的.而现在仍然M此.而J1.我们时于这个控制丝裂Iftfs号”放的机制仍垓知之钱少,对干这个机税的部份理斛是与以卜事女并存的，捌胸因子的信号控制捌电的数仪和在,次中的位置,处通过个妞憎的而“是空同调节的方式从个细改向它的WM细电仲，勤这科为分泌信号在女险中虚以评价.另外4：.反因子的生物利用仪的调Iyie1.过以F方丈进行S隔阳维也阔恨空同和细胞盛妆,活化城门的，跋假凿的以及Mf它而这些的奘的蜂放和活化自美的网络显然达走一个高度特芹性和同阳性的方式.IfRt.½,1.,frS1n号是比SI好和解的(1.emmondndSC加ess1.nger,2010;Wtsceta1.z2010;H/nesandMacDona1.d,2009;Peonar2006)维Ift可以通过学朴代件泡"疾行持续增昭的信号,它们可能门1.1.产生'EKWI忙体.从而通过&达同源受体作出反响,结果导致门分泌媾WU切渔.另杓内化方法处.端轴悒叫危发送伪弓到肿蒯相关支持同期中的细虬作为后力的反而提供各种牛.长的-WJftfB(CbengeCa1.,2008;Bhwm>cketa1.,2004),受体信号也可以通过上升表达密细胞外表的受体乐白木干而卜M，对数限的配体生长皤号产生态度的反响性表现.问样的拮果出现在受体分子站构改变中，使配体依桎的日动更为方便.生K囚r依攸可能必从这些受体下韵信号启动途柱红含物结构活化衍生而来，防止剌敌这战配体介导的受体括送检的需求.由丁许多FawS上途径怂由配体刹青的殳体发出的.如来nRas信可传述需的反响.可能只及一个由活化受体传辱亚大的代表.痴细恺坦因也的向谢尔DNA测序显示了在某些人类冲戒中。花体细性突变.这收东。通常由活化的牛长的/殳体激活的信号网路的根本旗泡，我们I1.附1.i跣明的是40%人炎忍性肌色索的包含了油化的变片，可以膨甘ARaf蛋门，从而通过Raf到好裂侬活化击门MAP)Attii(DviesandSamue1.s2010).相以地,在大的肿府关熨中检满出PI3K祀化更的位的亚曳.它Q效劳公日活化的PBK”路.但括为1«件的AkVPKB储11(Jiagand1.iu.2009;YuanandCantieyz2008).在生长因子受体发出的多种途径相互作用的功就影*1方面活化I潜1受体)与下箫转马蛋门)信号对肿微的作用仍不明物.虻近的研咒鳍果突出r负反收瓦的用密作用.正席情况卜它的后劲是用TZ接各种类型的信号.从而地过州胞内网路的信号流如刘铉定的调X(WertzandDa1.t,2010;CabritaandChristoforir200;Amit&at,2007;Mosessonet1.z20D8).这些负反响机M的M点在Tj“irtHS增殒信号的功能，这突基调灯的航型包妩RaS格超白，。的致痛效它并不是它本身侑号活性裔度活化的结果：而始效照殳并影Mrras率因而MsSrGTP版活性.它作为一个木制上足倒反响的机JM"动,这个机刖平时比用于硝保活化的信“传递是短哲的.出假的负反收机由I仔增发(.网路中的多个.也中后动.个甲要的例f½PTEN£酸化ft它地比#然P1P3而抵涧PBK的功能.PTEN侑无功能受弁放大了PI3K的心。并出动多种的症实敢焕皂的肿色生成：在人焚钟梯中，PTEN的表达通常是通过用动j'1.,坛化完成的QiangandUu,2009;YuanandCant1.ey12008).«,个冏fAJmTOR激磨,外地Hrr.长和代谢的秘调HTM依丁PI3K迨径的上下游.在某线赚细的内的网路中.mTOft1.Tj>化地过负反看TiiPBK信号的搞乱.这样的话."i卷纽奥内的moR花麴理学水平Ifmm4看)被押;.相关负反南的典失jPBK和它的效版fAkVPKB温性的增加.遇而整网mTOR的技绪1拉初效育(SUdarSanamandJohnson,2010;O'Rei1.1.y«a1.,2006).人类意货附中可售将正明广泛在在朴成丹科的信号途沱M/货反M环.力为朴使如Ift到达力依敕性用航的方式此外,干扰这种凝我优弓可傕"利丁对有代分裂信”女向冷疗药物的必应性Hmt的进累.过度的.信号IttIgJut«中期柳完糠般因的作用痢定了这样个概念.这些妖因的不断表达以及已经证明的这个侑弓所致的张臼产物9枚相底的阳阳的增加速度增加从而肿利生长.我近的研亢破坏了这个微.由RAS.ZYC钳RAF':；物蛋白轲液的储号过世表达可以引起来门细胆的抵M.反曲，特别是彷号/I1.i或&谈/和死"(C<adoandSenanO,2010;Evanandd'ddad<Fagagna,20D9;1.oweeta.,20O4)Mtti.珞奔的细也我达高水T的RaS需出臼可能进入中刑尔但俊存活的状态，ft½>相反的，如娱用胆衣达低水平RaS可能防止衰者而避人情殖.衰老细Hau法的特征.包括憎犬的州HK您.籍乏增杭标志.以及KiI我老说际的BJKa葩的.这>M*d沿QiQi1.的M收及达将定能压闪的小丁岁限中大并出现.(Co1.1.ddoandSerrano,2010;Evanandd'AddadFagagna1.2009)井I1.A收人类1.Q色氯小料例中苜电。4(MOoIandPeeper,2006),这收和矛质的表现反响了不制的州喇御机制，C1.M*1.1.物批历过需水平的特定类梨信号.相应地.密如恰内的我嘛信号可能表现为在最大刷漱有性分裂和防止这些“曲Mi防御之间的妥拙.作为代替方案.些癌细也可t通过«：这依我老或2门诲球H路失去功晚而出欧岛水平的致胞怕V.负性节*总逃避生K抑削除/通W和恬续的I1.:性初漱生.长信号的标志性能力外，WS如胸应谖也具备仃力的力案以t性调衍维激增Wi1.这些方案中的大局温俵娘抑悔基冈.成打的肿斓帆If可以在不同途径上限制细胞的生长和增所.这段史通过这种或那种方式对动物以人美施并进疗特mmw发现的：没?这NR小'."加1小”.'；力功便来，七肿箍恻子.两种典国的忡憎抑川Ha码RBI视慢控用印胞如关；和TP53蛋小它们在两个关位的蒯脑月节互补问路中起着中央控IW节点的柞用,控M制决包细tfi1.照嫉代修以活化我乜和仙士科J丸RB金门施舍来自裁内和附外的小利信号，并相应地.决定州取是台通过维电4：长构分裂N期(BUrkhartandSage,2008;Oeshpandeeta1.,2005;SheandMcCormkzk,2002).RB途住存在如右性缺陷的瘠州也决W维电冏期透杼的关境件守CG的功能它的埃席允许维也持坡增班.由于RB转导来门钿胞外的大部份生长种;M怡号，TP53按殳来自功便便在II1.内的榻作痪统的压力和不正常感受雎的的入侑号；如果拈闪世投伤的依利过度，或M1.果核计般阵水,巴生长启动信号.表域.或辄含水平不在AHE确状态.TP53婚使维IIi冏朗送8!停止直至这个代去正常化.另朴代酢方法.、这个如数花祭线的警戒伯耳到无可梳目或揭伤无法冰林M.TP53桥触发同亡.林那注fit的票.活化的TP53的效应是必杂的而H是环境依核件的.依抽施类里IU及细胞压力产用性和JE力抵抗情况.还!因那根饬而变一U也两种孙典的增殖抑；MTPS3和RB!有啦蔓的词节州胆培加的功能,多个套列的证据说明它们各自作为一个更大的网济的弟份.这些M