老年脓毒症诊断与治疗中的困难与挑战.docx

老年脓毒症诊断与治疗中的困难与挑战脓毒症(sepsis)是指因感染引起宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍；脓毒性休克(SePIiCShoCk)为脓毒症合并严重的循环、细胞和代谢紊乱，其死亡风险较单纯脓毒症更高。脓毒症是急诊和重症学科面临的重要临床问题，2016年F1.eischmann等的系统综述显示，高收入国家和地区的脓毒症和严重脓毒症的发病率分别为437/10万和270/10万，住院病死率分别为17%和26%。随着人口老龄化的快速加剧，近年来老年脓毒症的发病率不断上升，住院率和病死率也显著增加。类国所有脓毒症患者中，65岁以上的老年患者约占60%,占急诊就诊量的13.5%,其中1/4以上患者死亡，脓毒性休克的病死率高达50%。目前我国尚缺乏老年脓毒症的流行病学资料,根据老年人特点分析和小规模研究结果提示其病死率可能更高，其中一项对重症监护病房(ICU)收治的老年感染患者的研究报道显示，其脓毒症诊断率为68.9%,病死率为55.4%。关键词老年；脓毒症；评估；生物标志物；液体复苏；脓毒性心肌病：脓毒性肾病；血管活性药物1、诊断与评估1.1脓毒症诊断标准的演变1991年8月美国危重病医学会/美国胸科医师协会在芝加哥会议上首次明确了全身炎症反应综合征(SySte1.niCinf1.ammatoryresponsesyndrome,SIRS)标准：体温38C或36"C,心率90次min,呼吸20次Anin或动脉二氧化碳分压(PC02)32mmHg,白细胞12OoOmr或4OOOmm'亦或10%/成熟粒细胞，并制订脓毒症定义1.0(1992年发表)，指在感染的基础上符合S1.RS二条及以上，即脓毒症=感染+SIRSN2。鉴于此标准过于宽泛，20(H年提出了脓毒症2.0定义，是在1.0标准的基础上增加了器官功能障碍判定的21条指标，但该标准乂过于繁杂，临床应用微乎其微。2002年10月国际脓毒症论坛在巴塞罗那起草宣言，发起“拯救脓毒症运动(survivingsepsiscampaign,SSO”全球性倡议,SIRS依然保留在脓毒症诊断的主要位置。然而由于SIRS的敏感性高而特异性低,该标准一直备受质疑，特别对于老年感染患者，由于其机体应激与反应能力下降，SIRS中的发热、心率加快可能会不显著，白细胞可能增高不显著甚或不增高等特点而使脓毒症的诊断更易被忽略。2016年SSC发布脓毒症3.0定义，即感染+器官功能障碍，该定义超越了感染本身的潜在危险性，更关注机体应对感染时所发生的夏杂病理生理反应，强调“危及生命的器官功能障碍”，此或许是对脓毒症本质认识的回归。器官功能障碍采用脓毒症相关序贯器官衰竭评分(sequentia1.organfai1.ureassessment,SOF),SOFA较基线上升N2分为诊断标准。由于SOFA较为熨杂，急诊临床上也多使用快速SOFA(qSOI'),即收缩压W1.OommHg、呼吸频率222次/min、意识改变三项标准中的至少二项以识别脓毒症患者，并进一步评估其器官功能障碍。12老年人罹患脓毒症的风险高，对“病毒性脓毒症”的认识需脓毒症可由任何部位的感染所引起。65岁及以上老年人发生脓毒症的风险是65岁以下人群的10倍以上。老年人易罹患脓毒症，与其具有诸多的危险因素相关：合并基础疾病尤其是糖尿病、肿瘤、身免疫病、脑血管疾病等；衰老相关的机体抵抗力减弱及生理屏障受损，如营养状态差、皮肤破损、肠道功能下降等；免疫衰老,以及长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗癌药等导致的免疫力低下：体腔内异物，如长期留置静脉导管、胃管、导尿管等；其他，如反复住院、曾使用广谱抗菌药物、创伤、长期卧床、吞咽困难、反流误吸、个人卫生条件差等。先前所关注的脓毒症往往多指严重的细菌感染，现行的SSC脓毒症指南也是突出了抗细菌感染的治疗。然而，近几年甲型或乙型流感病毒、新型冠状病毒（C0VID-19）等病毒感染的流行，也可导致多静官功能障碍综合征（MODS）甚至功能衰竭（MOF）,其病理生理变化符合脓毒症定义及其特点，特别是在老年等特殊人群中更为常见。一项系统综述显示，全球新冠大流行期间入院新型冠状病毒感染患者中约1/3为脓毒症,超过3/4的重症新型冠状病毒感染者为严重脓毒症。只是由于专业认识不足、微生物学检杳手段有限等原因，病毒感染导致的脓毒症多有漏诊、误诊，而这种“病毒性脓毒症”的机制如何,尤其是机体的免疫功能变化以及病毒性疾病本身的自限性等，处理上与现行学术指南是否一致等诸多问题需待广泛而深入研究。1.3诊断的困难1.3.1临床表现不典型老年尤其是高龄（N85岁）急诊患者中，以非特异性主诉（non-specificcomp1.aint,NSO就诊的比率近四分之一，NSC“不属于特定主诉或特定体征的所有主诉，或不能确定初步诊断的所有主诉”，由此急诊以“主诉或症状导向的思维”模式对老年患者从开始即受到一定影响。而老年脓毒症患者常常由于其急性感染的临床表现不典型也增加了诊断困难，如缺乏典型发热、尿路刺激征等症状，或缺乏腹肌紧张、压痛与反跳痛等腹膜炎体征，甚至表现为低体温，而精神状态或神志的改变如嗜睡却往往是老年患者感染主要的非特异性表现之一。此外，由于老年患者记忆不断减退甚至失智，多数高龄患者无法准确叙述病史，或不能描述症状的性质和程度，对急诊诊治工作造成困难。1.3.2共病或合并症的影响老年患者往往合并基础疾病（共病）较多，许多常见的共病增加感染的风险，如充血性心力衰竭、糖尿病、慢性肾病、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、恶性肿瘤等，各器官之间依赖性增加，多种疾病相互影响。严格意义上来说，理想情况下的脓毒症一词应是仅限于由宿主反应失调导致的器官功能障碍，而不应该用来描述简单的感染，也M指可能同时出现的共病的恶化。事实上，老年脓毒症的器官功能障碍往往是反映了共病或合并症及其相互影响，而并非完全是机体对感染反应的失调。有研究显示，老年肺炎患者平均罹患三种基础疾病，此时的肺部急性感染，除自身的病理影响如导致低氧血症甚或呼吸衰竭外，往往还是原有糖尿病患者出现高血糖高渗昏迷、原有慢性冠状动脉病变发生急性冠脉综合征等急危重症的直接诱发因素，此时的各种器官功能障碍既可能是感染的直接作用抑或是共病的影响，简单使用脓毒症作为一个概而全之的术语可能并非合理。此外，共病或合并症的影响不仅使病情变得复杂，严重程度增加，也一并增加了诊治难度。1.3.3衰弱的影响衰弱是老年患者常见的社会和医疗问题，其对老年脓毒症的影响也是多方面的，不仅增加诊断困难，也增加致残与致死风险。国内的研究发现，中国老年人衰弱发病率很高，其中医院人群衰弱患病率为22.6%,养老机构人群衰弱患病率为44.3%；年龄越大患病率越高，65-74岁老人衰弱患病率为12.2%,7584岁患病率为33.2%,85岁及以上患病率为46.8老年衰弱患者一旦罹患急性感染，易导致各种合并症出现，包括原有基础疾病的受累和快速恶化，平均死亡风险增加15%501.4评估的部分困惑1.4.1 SIRS与SOFA、qSOFA来Hi48907例疑似感染患者的支持证据显示，通过SoFA评分量化的器官功能障碍比SIRS能更好地预测病死率。这虽意味着SOFA评分在识别感染患者的死亡风险方面优于SIRS标准，但并不表明SOFA评分能更好地识别可能从脓毒症治疗中获益的免疫反应失调的患者。qSOFA在急诊应用有其便利快捷的优势，也能较好地发现存在近期死亡风险的患者。Veta分析显示，qSOFA诊断脓毒症不仅特异性优,且在预测院内病死率方面也优于曾使用的SIRS标准。但qSOFA敏感性过低，听i1.1.iams等对8871例急诊患者的回顾性分析发现，qSOF预测器官功能障碍的敏感性仅29.9%0Umemura等对387例诊断严重脓毒症患者进行回顾性分析发现，63例(16.3%)患者qSOFA评分阴性(W1.分)，近1/6患者漏诊。一般认为，脓毒症理想的治疗应是早期识别和干预，若以器官功能障碍作为诊断标准似有“鼓励等待而非提早积极干预”之嫌，而脓毒性休克的诊断需具备低血压及高乳酸血症，未充分考虑休克代偿期的变化与特征，不利于脓毒性休克的早期识别和干预。另一方面，随着年龄的增长，老年人器官功能呈现不同程度的衰退，代偿和储备能力也显著减弱，机体的应激反应能力降低，免疫功能也相应低下，感染易扩散，病情进展快，不仅易于出现病变器官的功能不全，还易由此产生多米诺骨牌效应，引发多器官功能障碍或衰竭，早诊早治的意义尤其重要。SIRS作为脓毒症1.0诊断标准中的主要内容虽然有其欠严谨的一面，也因此被3.0标准中的器官功能障碍所替换，但不可忽视的是，SIRS作为脓毒症发生与发展的一个重要环节，所反映的某些机体变化对全面认识脓毒症及其病情变化和协助治疗依旧是有一定重要作用的。1. 4.2qSOFA与NEWSqSOFA作为早期脓毒症的筛雀工具已为临床普遍使用，在急诊临床实践中，呼吸、血压及意识改变定然是敏感地反映多数患者危重症状况的重要指标，只是在重视qSOFA所提示临床意义的同时，还应重视心率（脉搏）的变化，甚至于心率（脉搏）的变化在诸多危重症尤其包括脓毒症病情趋于恶化或不良时更早于血压变化。改良早期预警评分（MEWS）和国家早期预警评分（NEWS）系统是急诊医学领域公认的、广为实用的快速评价急诊危重患者的工具，虽然此评分系统不是针对脓毒症设定的，但从内容中可以看出，其涵盖了qSOFA的全部三项内容，在任何医院的急诊科（室）都容易获得，因此不难理解，NEWS评分也十分符合急诊患者包括疑似或确诊脓毒症的早期筛查与病情判断，而且在氧合指标的判断上，加入吸氧措施的修正，对病情的初步评估将更加准确，特别是有心肺功能改变的老年患者。当然，也需认识到，对于老年患者，由于心率本身固有的减慢（随增龄老年人窦房结功能逐步低下，交感与副交感神经调节的敏感性逐渐降低），以及部分老年患者长期服用P-受体阻滞剂等药物的影响等，心率的变化也可能并不敏感。至于部分高龄老年患者本身的痴呆等神志障碍,也必然影响了对“意识障碍”的评价。1.4.3生物学标志物的作用受非特异主诉或不典型症状学的影响，老年脓毒症的临床筛查与诊断或许更多地需要借助于生物学标志物等客观检查指标综合评估。白细胞和中性粒细胞、红细胞沉降率、C-反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT）是有助于确定感染常用的指标，但皆由于其特异性不高而限制了应用价值，并且除PCT外，这些标志物都可能由于年龄的增加和多种疾病状态的存在而呈现基线状态的升高。临床医生务必结合患者此前的这些标志物情况或基线水平进行评估比较，特别应警惕极度升高的值。血清乳酸也是诊断脓毒症最常用的生物标志物，随着脓毒症患者乳酸水平的增高，死亡风险也在增加，但要注意，老年共病或合并症也可影响血乳酸的表达，进而可能掩盖或延迟脓毒症的诊断,如贫血和严重脱水，可增高乳酸水平。可溶性白细胞分化抗原14亚型sCD14-ST(presepsin)在脓毒症诊断、病情评价、指导抗生素应用、评估预后等方面的初步研究中显示了良好的临床应用前景,敏感性较高，特异性较好，但迄今仍缺乏大样本多中心的研究，其临床意义的评价有待深入。此外，肝素结合蛋白(HBP).愤样细胞触发受体-1(TREM-I)等的临床应用也在探讨之中。寻找诊断与评价脓毒症既有较高敏感性乂有较高特异性的生物学标志物，一直是本领域研究的热点问题。2、治疗2.1 初始液体复苏脓毒性休克的主要机制是容量血管扩张、血管内皮损伤及毛细血管渗漏造成的微循环功能障碍，以及由此带来的组织器官低灌注和血液流变学改变。目前可以基本明确的是：脓毒性休克患者的液体更苏应尽早开始；初始3h需要充分而适当的液体负荷；老年患者尤其是存在心功能不全者可能需要酌情减少负荷量；动态血流动力学监测与评估有益于指导进一步的补液与容量管理：持续的液体正平衡或许有不良风险。然而，