原发性抗磷脂抗体综合征_0.docx

原发性抗磷脂抗体综合征原发性抗磷脂综合诊治指南（草案）【概述】抗璘脂综合征（Anti-phospho1.ipidsyndrome,PS）是一种非炎症性自身免疫病,临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板削减等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（aP1.）,上述症状可以单独或多个共同存在。ApS可分为原发性抗磷脂综合征（PAPS）和继发性抗磷脂综合征（SAPS）。PAPS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人，男女发病比率为1：9,女性中位年龄为30岁。SAPS多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。此外，还有一种少见的恶性抗磷脂综合征（CataStr。PhiCAPS）,表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。【临床衣现】1、动、静脉血栓形成APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及（见表DoAPS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽，年轻人发生中风或心肌梗死应解除PAPS可能。2、产科胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死亡。典型的APS流产常发生于妊娠10周以后，但亦可发生得更早，这与抗心磷脂抗体(aC1.)的滴度无关。APS孕妇可发生严峻的并发症，早期可发生先兆子痫及HE1.1.P综合症(hemo1.ysis,e1.evated1.iverenzymes,1.owp1.ate1.etssyndrome)。3、血小板削减血小板削减是PS的另一重要表现。4、其他80%的病人有网状者斑，心脏瓣膜病变是后出现的临床表现，严峻的须要做瓣膜置换术。此外可有神经精神症状，包括偏头痛、舞蹈病、瘢痫、格林-巴利综合征、一过性球麻痹等，缺血性骨坏死极少见。表1APS的血栓临床表现累及血管临床表现静脉肢体深静脉血栓脑脑静脉窦血栓肝脏小静脉肝肿大；转氨酶上升大静脉Budd-Chaiari综合征肾脏肾静脉血栓肾上腺中心?静脉血栓；出血、梗死，Addisons病肺肺血管栓塞：肺动脉高压大静脉上/下腔静脉血栓皮肤网状青紫；眼视网膜静脉血栓动脉肢体缺血性坏死脑大血管中风：短暂性脑缺血发作；Sneddons综合征小血管急性缺血性脑病；多发性脑梗死性痴呆心脏大血管心肌梗死：静脉搭桥后再狭窄小血管急性循环衰竭：心脏停搏慢性心肌肥厚；心律失常；心动过缓肾脏大血管肾动脉血栓;肾梗死小血管肾血栓性微血管病肝脏肝梗死主动脉主动脉弓主动脉弓综合征腹主动脉附壁血栓皮肤指端坏疽眼视网膜动脉和小动脉血栓【试验室检查】1、aP1.的血清学检查(1)狼疮抗凝物(1.A)1.A是一种IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血的原夏合物(Xa.Va.Ca2+、及磷脂)以及Tenase复合体(因子IXa、Vi1.1.a.Ca及磷脂)，在体外能延长磷脂依靠的凝血试验的时间？。因此检测1.A是一种功能试验，有凝血酶原时间(PT)、激活的部分凝血活的时间(APTT),白陶土凝集时间(KCT)和蛇毒试验(dRVVT)其中以KCT和dRVVT较敏感。(2)aC1.目前标准化的检测是用酶联免疫吸附(E1.ISA)法，持续中高滴度的IgG/IgM型aC1.与血栓亲密相关，IgG型aC1.与中晚期流产相关。aC1.分为两类，一类是IE2-CP1依靠性抗体，多见于感染性疾病：另外一类是2-GP1依匏性抗体，多见于自身免疫病。(3)抗2-GP1抗体抗2-GP1抗体具有1.A活性，用E1.ISA法检测，与血栓的相关性比aC1.强，假阳性低，诊断PAPS的敏感性与aC1.相仿。一般认为，抗2-GPI抗体比1988年Asherson提出的抗心情脂抗体特异性高，故有中、高滴度抗2YPI抗体阳性的病人应高度警惕PPSo（4）其他如血、尿常规、血沉、肾功能和肌肝清除率等生化检查，此外抗核抗体、抗可溶性核抗原（ENA）抗体和其他自身抗体检查解除别的结缔组织病。2、其它检查（1）超声检查血管多普勒超声有助于外周动静脉血栓的诊断：M型超声、切面超声则布.助于心瓣膜结构和赘生物的检测：B超还可监测妊娠中晚期胎盘功能和胎儿状况。（2）影像学检杳影像学检查对血栓评估最有意义，动静脉血管造影可显示堵塞部位，MRI有助于明确血栓大小和梗死灶范围。（3）组织活检皮肤、胎盘和其它组织活检表现为血管内栓塞形成，一般无淋巴细胞或白细胞浸涧，同样肾活检也表现为肾小球和小动脉的微血栓形成。【诊断要点】PAPS的诊断主要依嵬临床表现和或验室检查，还必需解除其它自身免疫病和感染、肿瘤等疾病引起的血栓。至今国际上无统一的诊断标准。1 .诊断标准目前诊断PAPS最新分类标准见表2。表2抗磷脂综合征的初步分类标准a临床表现1、血管栓塞a）发生在任何组织或器官的一次或一次以上的动脉、静脉或小血管栓塞，及b）除浅表静脉栓塞之外的山造影、多普勒超声或组织病理学证明的栓塞，及C）经组织病理学证明有血管栓塞，但无明显的血管壁炎症。2、病态妊娠a）一次或多次无法说明的，经超声或干脆胎儿检查证明的形态正常胎儿于怀孕十周或超过十周时胎死宫内，b）一次或多次形态正常胎儿于怀孕34周或不足34周时因严峻的先兆子痛或严峻的胎盘功能不全而早产，或C）三次或三次以上连续的在怀孕十周之内发生无法说明的自发流产，除外母亲在解剖和内分泌的异样及父母亲染色体方面的缘由。试验室标准a）至少间隔六周的两次或两次以上发觉血中存在中等或高滴度的IgG型和/或IgM型抗心磷脂抗体（E1.ISA法检测出2GP1.依靠型抗心磷脂抗体），或b）至少间隔六周的两次或两次以上发觉血浆中存在狼疮抗凝物（检验依据国际血栓与止血协会指南进行）。a确诊PS至少需同时存在一条临床标准和一条试验室标准。2 .鉴别诊断:单从临床表现或试验室检查很难确诊PAPSo一个有中高滴度ad.或1.A阳性的患者，并有以下状况应考虑PAPS可能：无法说明的动脉或静脉血栓；发生在不常见部位的血栓（如肾或肾上腺）；年轻人发生的血栓：反复发生的血栓：反复发作的血小板削减；发生在妊娠中晚期的流产。静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶In缺陷症、血栓性血小板削减性紫敏、纤溶异样、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病相鉴别。动脉血栓需与高脂血症、犍尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。须要留意的是aP1.的出现并不肯定发生血栓，约12%的正常人中可以出现IgG或IgM类aC1.抗体阳性。梅毒和A1.DS、1.ymC病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93%、39%、20%,20%的抗磷脂抗体阳性率。一些药物如酚唾嗪，普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、明苯达嗪、苯妥英钠、奎宁，普耐洛尔和口服避孕药也可以诱导出aP1.；另外，有一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和臼血病等亦可出现aC1.或抗2-GPI抗体阳性。【治疗方案及原则】1、一般原则对PAPS的治疗主要是对症处理、防止血栓和流产再发生。一般不需用激素或免疫抑制剂治疗.，除非对SAPS,如S1.E或伴有严峻血小板削减（501091.）,h或溶血性贫血等特殊状况。抗凝治疗主要应用于aP1.阳性伴有血栓患者，或抗体阳性乂有反复流产史的孕妇。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗。（详见表3）表3APS伴中、高滴度aP1.患者的治疗方案临床状况治疗无症状不治疗，或ASA75mgd可疑血栓AS75mgd反复静脉血栓华法令，INR2.0'3.0,无限期动脉血栓INR3.0,无限期初次妊娠不治疗，或ASA75mgd单次流产，10周不治疗，或S75mgd反复流产，或10周以后流产，无血栓妊娠全过程及产后6、12周小剂量肝素（5000IU,2次d）反复流产，或10周以后流产，血栓形成妊娠全过程肝素治疗，产后用华法令网状青斑不治疗，或ASA75mgd血小板50109/1.不治疗血小板50109/1.强的松1'2mgkg引自Michea1.D,Iockshin的antiphosphoIipidsyndrome（Ke1.1.ey风湿病学第6版），略作修改。注：ASA：阿斯匹林：INR：国际标准化比率2.常用的抗凝药物（1）肝素及低分子量肝素肝素是未分层？的混合物，分子量在3,000'57,000之间，低分子量肝素（1.MwH）是指用化学和酶学方法将肝素裂解并提纯的一组分子量在4,0006,000的葡胺糖。1.MWH与肝素相比有以下特点:半衰期长，肝素为1小时（0.42.5小时），而1.MWH是它的2倍：抗血栓的作用强，而抗凝作用弱；对血小板作用小；不易引起骨质疏松。肝素每支12,500IU（100mg）,近年来肝素用量趋小剂量化，成人每口用量15,OOOIU,临床上静脉或皮下注射运用。1.MWH可以皮下注射,剂量为2,500'3,000IU,一般每日一次；剂量较大时亦可每12小时一次。监测肝素治疗的试验室指标，通常用APTT,使肝素剂量限制在正常比照的1.5'2.0倍为宜。肝素过量引起出血,可以用鱼精蛋白中和，Img鱼精蛋白可中和100IU肝素，鱼精蛋白宜缓慢滴注。(2)华法令华法令的抗凝机制是抑制维生素K依靠的凝血因子的合成，因此由华法令过量引起的出血，可以用维生素K拮抗治疗。本药有致畸作用，孕妇禁忌。本药半衰期是33小时，一般要服12、24小时才能起作用，要从小剂量渐渐增加，初期给2.55mgd,维持量因人而异，一般小于7.5'10mgd,平均46mgd°华法令用PT监测，用国际标准化比率(internationa1.norma1.izedratio.INR)评估。INR=患者PT/标准PT,如INR3.0出血风险加大，INR5出血风险极大。(3)抗血小板药抗血小板药物能抑制血小板粘附、聚集和释放功能，防止和抑制血栓形成。可以选用阿司匹林(ASA)抑制TX2的产生，用法5(300mgd,或磺毗附0.2,3次/d：双喀达莫抑制Ca2+活性，增高血小板内CAMP的浓度，可与S合用，用法2550mg,3次/d：嚏氯匹定通过ADP受体抑制血小板和纤维蛋白原连接，用法0.25,广2次/d：芬氟咪哇抑制TX2合成酶，用法50mg,2次A1.(4)羟基氯喳可以削减aP1.的生成，有抗血小板聚集作用，近期有探讨提示它可以爱护aP1.病人不发生血栓。副作用有头昏、肝功能损害，心脏传导系统抑制、眼底药物镇静等,但副作用比氯嚏轻，发生率低。用法0.20.4d°3 .急性期治疗急性期血栓可行取栓术，静脉血栓在72小时内手术，动脉血栓在812小时内行取栓术或血管旁路术。有手术禁忌者，可以溶栓，国内常用的药物有尿激筋、链激酶，溶栓后用肝素或华法令抗凝治疗。但是临床阅历提示溶栓药物是无助的，因为很快能发生再栓塞。4 .慢性期治疗在慢性期以口服抗凝治疗为主，长期抗凝治疗会降低血栓的复发率，但亦会增加出血机会，应特殊留意。抗凝治疗应监测INR,对动脉血栓应限制在2.53.0,静脉血栓则宜在2.0'3.0<.一般认为对经良好抗凝治疗仍有血栓发生的患者，可试用羟基氯哇。5 .妊娠期治疗APS孕妇应按以下状况处理：既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产；通常以小剂量ASA治疗.：既往有妊娠10周后流产病史，在确认妊娠后，皮下注射肝素5,000IU,每天2次，宜至分娩前停用；既往有血栓史，在妊娠前就起先用肝素或低分子肝素抗凝治疗，在