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第九章第九章 核苷酸代谢核苷酸代谢 （Nucleotide Metabilism）第一节第一节 核苷酸的功能核苷酸的功能核酸合成的原料核酸合成的原料DNADNA合成的原料（合成的原料（dATPdATP、dGTPdGTP、dCTPdCTP、dTTPdTTP）RNARNA合成的原料（合成的原料（ATPATP、GTPGTP、CTPCTP、UTPUTP）体内能量利用形式体内能量利用形式ATPATP是细胞主要能量形式是细胞主要能量形式生理调节物质生理调节物质AMPAMP、ADPADP和和ATPATP等是酶的变构效应剂等是酶的变构效应剂cAMPcAMP和和cGMPcGMP是信号转导的第二信使。是信号转导的第二信使。辅酶的组分辅酶的组分NADNAD+ +、NADPNADP+ +、FADFAD和和SHCoASHCoA都含有都含有AMPAMP辅因子合成的前体物辅因子合成的前体物GTPGTP是四氢生物蝶呤合成的前体物是四氢生物蝶呤合成的前体物提供磷酸基提供磷酸基ATPATP形成代谢的活性中间物形成代谢的活性中间物UDP-UDP-葡糖、葡糖、GDP-GDP-甘露糖等参与糖复合物合成等甘露糖等参与糖复合物合成等CDP-CDP-胆碱、胆碱、CDP-CDP-乙醇胺、乙醇胺、CDP-CDP-二酰甘油等参与磷二酰甘油等参与磷脂合成脂合成SAMSAM是活性甲基供体是活性甲基供体PAPSPAPS是活性硫酸供体是活性硫酸供体第二节第二节 核酸的降解与核苷酸代谢核酸的降解与核苷酸代谢一、一、核核酸酸与与核核苷苷酸酸降降解解胃 酸蛋 白 质蛋 白 质 分 解 代 谢食 物 核 蛋 白 核 酸（ DNA或 RNA）核 酸 酶 （ DNA酶 或 RNA酶 ）（ 磷 酸 二 酯 酶 ）核 苷 酸（ 胰 、 肠 ） 核 苷 酸 酶 （ 磷 酸 单 酯 酶 ）H3PO4核 苷H2O戊 糖水 解H3PO4戊 糖 -1-磷 酸磷 酸 解碱 基核核苷苷酶酶二、二、 核苷酸代谢核苷酸代谢核苷酸代谢嘌呤核苷酸合成代谢核苷酸合成代谢核苷酸分解代谢嘌呤核苷酸分解代谢嘧啶核苷酸合成代谢嘧啶核苷酸分解代谢从头合成途径补救合成途径核苷酸的两种合成途径核苷酸的两种合成途径从头合成途径从头合成途径：指机体利用小分子化合物及一：指机体利用小分子化合物及一碳单位等物质，经一系列酶促反应合成核苷酸碳单位等物质，经一系列酶促反应合成核苷酸的过程。的过程。补救合成途径补救合成途径：指机体利用碱基或核苷合成核：指机体利用碱基或核苷合成核苷酸的过程。苷酸的过程。（一）嘌呤核苷酸的合成与分解（一）嘌呤核苷酸的合成与分解核苷酸核苷酸(ribonucleotide)脱氧核苷酸脱氧核苷酸(deoxyribonucleotide)腺苷一磷酸腺苷一磷酸 (AMP)腺苷二磷酸腺苷二磷酸 (ADP)腺苷三磷酸腺苷三磷酸(ATP)脱氧腺苷一磷酸脱氧腺苷一磷酸(dAMP)脱氧腺苷二磷酸脱氧腺苷二磷酸 (dADP)脱氧腺苷三磷酸脱氧腺苷三磷酸 (dATP)鸟苷一磷酸鸟苷一磷酸 (GMP)鸟苷二磷酸鸟苷二磷酸 (GDP)鸟苷三磷酸鸟苷三磷酸 (GTP)脱氧鸟苷一磷酸脱氧鸟苷一磷酸 (dGMP)脱氧鸟苷二磷酸脱氧鸟苷二磷酸 (dGDP)脱氧鸟苷三磷酸脱氧鸟苷三磷酸 (dGTP)1.1.嘌呤核苷酸从头合成途径嘌呤核苷酸从头合成途径合成要点：合成要点：1.1.合成原料：谷氨酰胺、甘氨酸、合成原料：谷氨酰胺、甘氨酸、COCO2 2、天冬氨酸、一碳单、天冬氨酸、一碳单位和位和5 5- -磷酸核糖磷酸核糖2.2.合成的组织器官：肝（主要）、小肠和胸腺合成的组织器官：肝（主要）、小肠和胸腺3.3.合成的细胞内部位：细胞液合成的细胞内部位：细胞液4.4.关键反应的酶：关键反应的酶： 磷酸核糖焦磷酸激酶和酰胺转移酶磷酸核糖焦磷酸激酶和酰胺转移酶5.5.首先合成次黄嘌呤核苷酸（首先合成次黄嘌呤核苷酸（IMPIMP），是在），是在5 5- -磷酸核糖磷酸核糖-1-1-焦磷酸的基础上逐步合成的焦磷酸的基础上逐步合成的（1 1）嘌呤环的元素来源）嘌呤环的元素来源（2）IMP合成的过程合成的过程（3）AMP和和GMP的合成的合成嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸从头合成过程简述从头合成过程简述关关键键反反应应5-磷酸核糖磷酸核糖5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸焦磷酸（PRPP）PRPP合成酶合成酶5-磷酸核糖磷酸核糖酰胺转移酶酰胺转移酶次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸AMPGMP（4 4）嘌呤核苷酸从头合成途径的调节）嘌呤核苷酸从头合成途径的调节嘌呤核苷酸从头合成小结嘌呤核苷酸从头合成小结合成所需要的物质合成所需要的物质5-磷酸核糖、磷酸核糖、Gln、Asp、Gly、CO2、 一碳单位一碳单位合成的组织器官合成的组织器官肝（主要）、小肠、胸腺肝（主要）、小肠、胸腺发生的细胞内部位发生的细胞内部位细胞液细胞液磷酸核糖供体磷酸核糖供体5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸（焦磷酸（PRPP）关键反应关键反应PRPP合成酶及酰胺转移酶合成酶及酰胺转移酶首先合成的嘌呤核苷酸首先合成的嘌呤核苷酸在在PRPP分子上逐步合成分子上逐步合成IMPAMP和和GMP合成的前体合成的前体 是是IMP2.2.补救合成途径补救合成途径生理意义：节省能量和原料，对脑、骨髓等器官尤其重要生理意义：节省能量和原料，对脑、骨髓等器官尤其重要腺嘌呤+PRPP腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (ARPT)AMP+PPi次黄嘌呤/鸟嘌呤+PRPP次黄嘌呤/鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGRPT)IMP/GMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶AMP+ATPADP自毁容貌综合征自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS) 遗传方式：遗传方式：X X连锁隐性遗传。连锁隐性遗传。 缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（磷酸核糖基转移酶（HGPRTHGPRT） 基因定位：基因定位：Xq26-q27Xq26-q27。 临床表现：高尿酸血症和高临床表现：高尿酸血症和高尿酸尿症，痛风性尿酸尿症，痛风性 关节炎，智力迟钝，大脑瘫关节炎，智力迟钝，大脑瘫痪，舞蹈样动作，痪，舞蹈样动作， 自残行为自残行为腺嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶3.3.嘌呤核苷酸的分解嘌呤核苷酸的分解人及灵长类体内嘌呤核苷酸分解代谢的终产物是尿酸人及灵长类体内嘌呤核苷酸分解代谢的终产物是尿酸痛痛 风（风（GOUT）正常人血尿酸含量：正常人血尿酸含量：0.12mmol/L0.12mmol/Lo.36mmol/L.o.36mmol/L.男均男均0.27mmol/L,0.27mmol/L,女均女均0.21mmol/L0.21mmol/L痛风患者：痛风患者：0.48mmol/L0.48mmol/L痛风原因：高嘌呤饮食、体内痛风原因：高嘌呤饮食、体内核酸分解增强、肾脏疾病核酸分解增强、肾脏疾病表现：尿酸盐沉积造成损害表现：尿酸盐沉积造成损害别嘌呤醇治疗痛风：机制是别别嘌呤醇治疗痛风：机制是别嘌呤醇在结构上与次黄嘌呤嘌呤醇在结构上与次黄嘌呤相似，抑制相似，抑制黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADAADA）基因位于）基因位于20q13-qter20q13-qter，编码一条含，编码一条含363363个个氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基的多肽链。腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADAADA）缺乏引起重症免疫缺陷症，即）缺乏引起重症免疫缺陷症，即ADAADA缺乏症。缺乏症。ADAADA缺乏症患者体内腺苷酸分解代谢严重障碍，缺乏症患者体内腺苷酸分解代谢严重障碍，T T、B B淋巴淋巴细胞受损，引起反复感染等症状。细胞受损，引起反复感染等症状。19901990年和年和19911991年对年对4 4岁和岁和9 9岁的两个岁的两个ADAADA缺乏的女孩进行基因缺乏的女孩进行基因治疗，病人体内的治疗，病人体内的ADAADA水平有原来的水平有原来的1%1%提高到提高到25%25%。（二）嘧啶核苷酸的合成与分解（二）嘧啶核苷酸的合成与分解核苷酸核苷酸(ribonucleotide)脱氧核苷酸脱氧核苷酸(deoxyribonucleotide)胞苷一磷酸（胞苷一磷酸（CMP）胞苷二磷酸胞苷二磷酸 （CMP）胞苷三磷酸胞苷三磷酸 （CMP）脱氧胞苷一磷酸（脱氧胞苷一磷酸（dCMP）脱氧胞苷二磷酸脱氧胞苷二磷酸 （dCMP）脱氧胞苷三磷酸脱氧胞苷三磷酸 （dCMP）尿苷一磷酸（尿苷一磷酸（UMP）尿苷二磷酸尿苷二磷酸 （UDP）尿苷三磷酸尿苷三磷酸 （UTP）脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸 （dTMP）脱氧胸苷二磷酸脱氧胸苷二磷酸 （dTDP）脱氧胸苷三磷酸脱氧胸苷三磷酸 （dTTP）1.1.嘧啶核苷酸从头合成嘧啶核苷酸从头合成合成要点合成要点1.1.合成原料：谷氨酰胺、合成原料：谷氨酰胺、COCO2 2、天冬氨酸和、天冬氨酸和5 5- -磷酸核糖磷酸核糖2.2.合成的组织器官：主要是肝合成的组织器官：主要是肝3.3.合成的细胞内部位：细胞液和线粒体合成的细胞内部位：细胞液和线粒体4.4.主要的调节酶：氨基甲酸磷酸合成酶主要的调节酶：氨基甲酸磷酸合成酶、天冬氨酸氨、天冬氨酸氨基甲酰基转移酶基甲酰基转移酶5.5.首先合成尿苷一磷酸（首先合成尿苷一磷酸（UMPUMP）6.6.首先逐步合成嘧啶环，再利用首先逐步合成嘧啶环，再利用5 5- -磷酸核糖磷酸核糖-1-1-焦磷酸合焦磷酸合成成UMPUMP（1 1）嘧啶环的元素来源）嘧啶环的元素来源线粒体线粒体CTP合成酶合成酶（2 2）UMPUMP的合成和（的合成和（3 3）CTPCTP的合成的合成（4）嘧啶核苷酸从头合成途径的调节嘧啶核苷酸从头合成途径的调节2.2.嘧啶核苷酸补救合成途径嘧啶核苷酸补救合成途径尿嘧啶+PRPP尿嘧啶磷酸核糖转移酶UMP+PPi尿嘧啶核苷尿苷激酶UMP1-磷酸核糖PiATPADPMg2+Mg2+ATPADP脱氧胸苷 dTMP胸苷激酶3.3.嘧啶核苷酸的分解嘧啶核苷酸的分解H O P O P O C H2OOO HO HO HHO HHHH碱 基H2OH O P O P O C H2OOHO HO HHO HHHH碱 基核 糖 核 苷 酸 还 原 酶SHSH核 糖 核 苷 酸 还 原 酶SS谷 氧 还 蛋 白SHSH谷 氧 还 蛋 白SS硫 氧 还 蛋 白SHSH硫 氧 还 蛋 白SS2G SHG SSGFA D H2FA DN A D PH +H+N A D P+N A D PH +H+N A D P+谷 氧 还 蛋 白 还 原 酶硫 氧 还 蛋 白 还 原 酶硫 氧 还 蛋 白 还 原 酶谷 胱 甘 肽 还 原 酶（三）脱氧核苷酸的生成（三）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸是在核苷二磷酸水平上脱氧核苷酸是在核苷二磷酸水平上经核糖核苷酸还原酶催化还原生成经核糖核苷酸还原酶催化还原生成脱氧胸苷酸（脱氧胸苷酸（dTMPdTMP）的生成）的生成（主要）核糖核苷酸还原酶TMP合酶ATP合酶尿苷一磷酸激酶UMP谷氨酰胺PiATPADPH2OUDPUTP尿苷二磷酸激酶ATPADP谷氨酸CTP dUDP dUMPH2ONH3 dTMPN5，N10-甲烯FH4FH2（四）核苷酸二磷酸、三磷酸的生成（四）核苷酸二磷酸、三磷酸的生成Mg2+ATPADP(d)NMP核苷一磷酸激酶(d)NDPMg2+ATPADP核苷二磷酸激酶(d)NTP第三节第三节 核苷酸代谢障碍与抗代谢物核苷酸代谢障碍与抗代谢物一、核苷酸代谢障碍与疾病一、核苷酸代谢障碍与疾病临床疾病临床疾病缺陷的酶缺陷的酶原原 因因临床特点临床特点遗传类型遗传类型1 1嘌呤核苷酸代谢障碍嘌呤核苷酸代谢障碍痛风痛风PRPPPRPP合成酶合成酶HGPRTHGPRT调节失常调节失常嘌呤产生和排谢过多嘌呤产生和排谢过多x-x-染色体连锁隐性染色体连锁隐性遗传遗传Lesch-NyhanLesch-Nyhan 综合征综合征HGPRTHGPRT遗传缺陷遗传缺陷嘌呤产生排泄多嘌呤产生排泄多, ,脑性瘫痪、脑性瘫痪、自毁容貌症自毁容貌症 x-x-染色体连锁隐性染色体连锁隐性遗传遗传免疫缺陷症免
