TNFAIP3基因多态性与自身免疫性疾病研究进展2024（全文）.docx

TNFIP3基因多态性与自身免疫性疾病研究进展2024(全文)【摘要】TNFA1P3是核因子KB信号通路的负向调节基因CTNFA1.P3编码的蛋白A20具有强大的抗炎功能,在炎症和免疫的调9中发挥着重要作用。近年来TNFA1P3作为多种自身免疫性疾病的易感基因备受关注，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病等。此外，TNFAIP3高外显率杂合突变导致A20单倍剂最不足(hap1.oinsufficiencyofA20,HA20)cHA20是一种单基因自身炎症性疾病，但是部分HA20患者具有自身免疫性疾病相关的临床表型，包括不同程度的自身抗体阳性、狼疮样表型、自身免疫性甲状腺疾病等。该文聚焦于TNFAIP3的单核甘酸多态性及相关的自身免疫性疾病，旨在强调TNFIP3在相关疾病发生发展以及治疗中的意义，为自身免疫性疾病提供新的研究思路以及可能的药物治疗靶点。自身免疫性疾病(autoimmunediseases,AD)是指机体不明原因对H身抗原发生免疫反应，涉及T细胞活化及B细胞、树突状细胞等免疫细胞的参与1。常见的疾病包括系统性红斑狼疮(systemic1.upuserythematosus,S1.E)>类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、银屑病等“除了少数因单基因致病,大多数AD的发病机制尚未完全阐明,目前认为AD涉及基因和环境因素的共同作用，并且在疾病的发生发展中以适应性免疫的异常为主导，比如B细胞免疫耐受的丧失，产生针对自身抗原的抗体。但由于固有免疫和适应性免疫之间存在的强大联系，近年来固有免疫的异常在AD免疫失衡中的淑要性得到r越来越多的关注2。核因子KB(nuc1.earfactor-B,NF-KB)信号通路与体内多种炎症通路密切相关。NF-KB信号通路的过度活化可以导致机体炎症反应增强，造成组织器官损伤。TNFA1.P3作为NF-KB信号通路的负向调节基因，其异常必然影响NF-KB的传导，在固有免疫中发挥着关键作用C近年来多项研究提示TNFIP3与多种AD的发病机制密切相关，现就TNFAIP3的单核甘酸多态性在AD中的作用机制进行综述。1 TNFA1.P3基因的基本结构和功能TNFA1.P3基因全长4426bp,位于染色体6q233,共有9个外显子。TNFAIP3编码TNF-诱导浅白3,又称A20。A20俄白相对分子质量为90000,由790个氨基酸组成，有麴基末端区域的卵巢肿病区(ovariantumordomain,OTU)和浚基末端区域的锌指区(ZinCfingerdomain,ZnF)两个结构域。OTU结构域具有去泛素化酣活性。ZnF结构域含有7个重复的锌指结构，其中ZnF4结构域具有与K48泛素健结合的亲和力和E3泛素连接醐活性，ZnF7具有与线性泛素链结合的亲和力。1.1 TNFA1.P3负向调节NF-KB信号通路最初研究发现TNFAIP3是内皮细胞受到TNF-Q剌激后快速诱导表达的基因。随后研究提示TNFAIP3基因破除小鼠模型自发表现为多器官炎症、恶病质以及困生期死亡，证实TNFIP3基因在维持机体的免疫稳态中发挥着关键调控作用，具有强大的抗炎能力3o目前研究表明TNFA1.P3的功能主要力因于其编码的浅白A20对NF-KB信号通路的负性调节作用.A20在多种炎症因子的作用1.作为泛素编辑的负向调节ToII样受体、I1.-I受体、TNF受体1下游的NF-KB信号传导。但TNFAIP3特定结构域功能失活的基因小鼠模型提示不同结构域存在不同的抗炎能力“OTU结构域失活的小鼠模型未出现自发炎症表型4,而ZnF7结构域失活的小鼠自发表现出关节炎等炎症表型5。目前普遍认为ZnF7是A20蛋白主要功能结构域，而OTU结构域的抗炎能力受到了质疑.因此A20不同结构域的功能以及相关的作用机制有待进步研究,这些研究将有助于更好地理解A20在固有免疫中的作用。1.2 TNFA1.P3调控细胞死亡虽然TNFAIP3的抗炎能力在很大程度上归因于限制NF-KB信号传导,但TNFAIP3还可以通过调控细胞死亡来间接抑制体内的炎症反应。细胞凋亡是细胞死亡的一种非裂解形式，通常是非炎症过程。但是异常的凋亡可以导致炎症的发生，如上皮细胞的过度凋亡会因损害屏障的完整性并间接引起炎症。ZnF7结构域敲除的小鼠模型在接受亚致死剂俄的TNF注射后表现为广泛的上皮细胞破坏，而且存在大量含有半胱奴酸天冬氨酸蛋白的3(cysteineaspartase-3,CaSPaSe-3)的凋亡肠上皮细胞6。肝细胞特异性TNFA1.P3法因敲除的小鼠模型也在接受亚致死剂量的TNF注射后表现为肝细胞的异常凋亡以及慢性肝炎7o目前认为TNFAIP3可以通过ZnF7结构域被募集到TNF受体1复合体中，然后稳定线性泛素施，发挥抗凋亡的作用6。除参与细胞凋亡以外，也有研究证实TNFAIP3在坏死性凋亡、焦亡中也发挥着重要的抑制作用。虽然TNFA1.P3调控细胞死亡的机制尚未完全阐明，但随着基因敲除技术的发展，更多的基因敲除小鼠模型将进一步明确TNFAIP3在细胞死亡中重要作用以及机制。2 TNFA1.P3的单核甘酸多态性与ADTNFAIP3单核件酸多态性可以引起体内免疫紊乱。全基因组关联研究和候选基因研究确定了TNFAIP3不同单核甘酸变异位点与多种AD（包括S1.E、RA、银屑病、乳糜泻、1型糖尿病等）易感性存在关联.rs2230926、rs5029937.rs6920220等多个不同的单核甘酸变异位点可能通过干扰TNFA1.P3转录的调控元件，导致A2。数减少或直接导致抗炎功能减弱8o携带这些位点的动物模型表现出NF-KB信号通路的活化和促炎细胞因子释放增加，从而发生AD的易感性增加。因此在探究AD发病机制和治疗方式时，TNFAIP3的作用至关重要。2.1 TNFAIP3的单核甘酸多态性与S1.ES1.E是一种以多系统损害和血清中出现自身抗体为特征的AD,与遗传、环境、激素等多种因素有关9o近年来固有免疫相关分子、信号通路、免疫细胞等在S1.E的发病机制中的作用引起诸多关注，如I型干扰素、NF-KB信号通路、中性粒细胞等IO-多种细胞特异性的基因敲除小鼠模型也证实了TNFAIP3在S1.E的发生发展中发挥重要作用C如树突状细胞特异性TNFA1.P3基因敲除小鼠模型易患S1.E11,B细胞特异性TNFAIP3基因敲除的小鼠模型会自发产生自身抗体等自身免疫相关的表型口2。TNFAIP3和S1.E变异之间的遗传关联表明,TNFAIP3基因多态性表现出明显的地域差异。rs2230926单核甘酸变异位点与亚洲人、高加索人以及非洲人的S1.E发生均相关；而rs5029939位点仅与高加索人的S1.E发生相关131.因为rs2230926位点在所观察人群中均有显著相关性，所以目前关于TNFAIP3基因多态性位点的研究主要集中于此变异位点。rs2230926位点编码的A20蛋白虽然表达相对稳定，且未出现蛋白水解、甲基化、泛素化等翻译后修饰，但是仍可影响NF-KB信号通路的功能，具体来说，TNF诱导NF-B信号通路的活化，携带rs2230926位点的A20蛋白对此有抑制作用14。近年的一项研究提出rs2230926位点介导S1.E的发生与中性粒细胞外诱捕网(neutrophi1.extrace1.1.u1.artraps,NETs)形成相关，携带rs2230926位点的S1.E患者NETS形成增加15。此外,方研究提示TNFAIP3也参与狼疮性肾炎的发生。A20可以通过抑制NF-B信号通路F调泛素/基末端水解能1.1.(ubiquitincarboxytermina1.hydro1.ases1.I,UCH-1.1.)的表达，而UCH-1.1.的过表达与足细胞损伤以及蛋白尿有关，提示A20的缺失可能在狼疮性肾炎发病中起重要作用口6。而且方研究提示rs5029939位点的杂合携带者发生肾脏相关病变的风险显著高于纯合非风险受试者17。2.2 TNFAIP3的单核甘酸多态性与RARA也是一种原因不明的AD,其特征是慢性和对称性关节.炎症，导致进行性软骨退化和关甘畸形。TNF是RA免疫病理学的主要介质，通过激活NF-B信号通路发挥作用。TNFAIP3作为该信号通路的负向调节因子,在RA的发病机制中发挥着关键作用:髓系特异性TNFA1.P3基因敲除的小鼠模型自发表现出骨侵蚀、软件破坏、牌肿大等类似于RA的临床表型5。RA是最早被发现与TNFAIP3的单核甘酸多态性相关的疾病。截至目前发现"2230926、rs5029937以及rs6920220位点与RA易感性之间存在显著关联，且不同种族间其具有差异口8。rs2230926位点增加了亚洲人RA的风险,rs5029937和rs6920220位点则增力I1.r高加索人患RA的风险19。因此虽然RA的病因尚未阐明，但.TNFAIP3对RA的影响显著。此外，有研究证实TNFAIP3对RA患者的治疗有临床应用价值。甲氨蝶吟是RA患者常用的免疫抑制剂，研究表明TNFAIP3参与甲旗蝶吟的抗炎机制。甲氨蝶吟可以通过上调A20的表达来抑制巨噬细胞的促炎机制，以此限制RA患者滑膜环境中的炎症反应20o同样，近期一项研究还发现重组6型腺相关病毒介导的TNFAIP3新型基因疗法可以明显缓解RA的临床症状21o因此TNFAIP3不仅仅深度参与RA的发病机制，而且非常有潜力作为未来RA精准治疗的靶点。2.3 TNFAIP3的单核甘酸多态性与银屑病银屑病是一种器官特异性AD,患者的角质形成细胞出现异常增殖和分化是主要病理生理特征。目前认为银屑病是由T细胞和树突状细胞的异常免疫应答以及炎件.细胞因子的增加所引起的，其中TNFy水平在银屑病患者中显著升高CTNFy作为NF-KB信号通路的上游信号，可诱导A20表达。而银屑病患者中A20的表达下温，因此TNFA1.P3在银屑病病理生理过程中发挥着重要作用。同样，遗传学研究也表明TNFAIP3的基因多态性与银屑病的发生有关，其中rs610604和rs643177位点与银屑病易感性显著相关，而且rs610604单核甘酸变异位点与寻常型银屑病的疾病严重程度显著相关。目前认为是由于TNFA1.P3基因变异导致炎症信号传导(如NF-KB信号通路)不受抑制，从而体内炎症反应增粥,患者表现出更严肃的临床表型22。3 A20单倍剂城不足(hap1.oinsufficiencyofA20,HA20)与ADH20是由TNFIP3高外显率杂合突变引起的单菸因自身炎症性疾病.HA20发病机制是由于患者体内A20产生不足，致使NF-B信号通路的负反馈调节受损以及炎症小体活化增强、体内炎症因子过度产生23。因此患者常表现为自身炎症反应亢进，常出现口腔溃疡、反复发热、目肠道溃疡、皮肤病变、生殖器涉疡以及肌肉骨怫损害24。因其临床表现类似于白塞综合征，于幼年发病，旦具有家族聚集性，因此也被称为家族性白塞综合征23。值得注意的是，HA20患者的临床表现具有很强的异质性。虽然HA20是一种单基因的自身炎症性疾病，但是患者也常出现自身免疫相关的临床表型，包括狼疮样表型、自身免疫性甲状腺疾病、以及不同程度的自身抗体升高等，因此HA20患者在发病初期可被误诊为AD25o目前尚未明确HA20患者产生自身抗体等表型的发病机制，但有研究表明双阴性T细胞和滤泡辅助性T细胞的比例增加有助于HA2O患者自身免疫表型的发展26。同样，HA2O患者体内过度激活的炎症因子也会影响T细胞、B细胞等免疫细胞的耐受性。对TNFAIP3不同基因突变位点的研究提示，突变的位置和类型可能导致A2O不同结构域的功能丧失，因此影响HA20患者相关的临床表型。在HA20的患者队列研究中发现，相对于OTU结构域功能丧失，ZnF结构域功能丧失