Menkes病临床研究进展2024（全文）.docx

MenkeS病临床研究进展2024(全文)摘要Menkes病是一种罕见且致命的进行性神经退行性疾病，与ATP7A铜转运蛋白失活引起的铜缺乏有关，经典型表现为严肃的神经变性和结缔组织异常，预后极其不佳。MenkeS病在新生儿期无特异性表现，不易早.期识别，且铜桥代治疗在出现频繁惊厥和神经发育倒退后效果较差，因此早期诊断并及时开展铜替代治疗对改善患儿预后具有重要意义。该文对MenkeS病的病因、病理生理机制、组织学表现、主要临床表现、辅助检杳、治疗、预后及遗传学咨询的研究进展作一综述，以期提高临床医生对该疾病的认识。MenkeS病(MenkeSdisease,MD)是一种X连锁隐性遗传的铜吸收障碍性疾病，1962年由John首次描述，因ATP7A基因突变引起ATP7A蛋白功能障碍，临床症状为进行性神经退行性变、癫痛发作、头发卷曲腌弱、皮肤色素减退、肌张力低下等，多数为男性，也可有X染色体易位或失活引起的女性患者。75%的突变来源于患者母亲，25%为新生突变10Ka1.er等2根据基因组聚合数据库预测活产男性的患病率可高达1：8664,经典型MD通常在3岁内死亡，多于36月龄时因头发异常或运动发育迟缓就诊。1病因MD源于ATP7A基因变异，ATP7A定位于Xq21.1,由23个外显子组成，全长为8.5Kb,编码由1500个氨基酸残基蛆成的跨膜铜转运P型ATP酶，在大脑、肺、肾脏、肌肉等多个器官或组织中表达。ATP7A致病变异中点突变占80%,基因重复或缺失占20%。目前已报道400多种位点突变，其中约三分之一为新生突变1CMhaSke等3根据17个国家收求的ATP7A变异体分析显示，21.53%为致病性突变，13.86%为可能有致病性的突变，5.44%为疑似良性突变，2.47%为良性突变，还有56.68%归为意义不明。高度破坏性突变（豉短突变、大片段缺失或重复等）导致ATP7A功能完全丧失时表现为经典MD,轻度MD具有一定的残留ATP7A活性，表型较温和。2病理生理机制桐是人体各种生物过程的重耍微贷元素，作为多种金属酶的辅助因子，催化的施促反应与愉鞘形成和结缔组织的形成有关，机体通过多种铜转运蛋白调节铜稳态，铜缺乏和铜过破均可引起疾病，分别以MD和Wi1.Son病为代表4c铜主要在十二指肠和小肠吸收，通过门静脉进入肝脏，高亲和性铜转运蛋白1（coPPertranSpOrter1,CTR1.）定位于质膜介导铜的摄取。ATP7A蛋白的主要功能是介导铜从肠上皮细胞迁移至血液，将铜从细胞质转运到反式高尔基体网络的腔内，并将桐转运至铜依赖性能的管腔，使分泌性铜酶金属化，同时也通过质膜输出铜来降低细胞内的铜浓度5。ATP7A蛋白帮助铜穿过极化细胞层（包括胎盘和血脑屏障)，对于胎儿发育尤其是大脑起重要作用.ATP7A蛋白功能异常引起肠道内铜吸收障碍，导致铜在脑、肝脏、心脏、肌肉、皮肤、结缔组织等分布减少，且不能将铜从细胞质转运到高尔基体，高尔基体缺铜引起铜依赖性能(如细胞色素C氧化陶、赖叁酰氧化罐和多巴胺加羟化前等)的活性降低6,使能量产生、结缔组织成熟及儿茶酚胺合成等多个生物过程受累，引起MD、枕角综合征(occipita1.homsyndrome,OHS)和X连锁远端脊肌萎缩症3(X-Iinkeddista1.spina1.muscu1.aratrophytype3,SMAX3)这三种疾病7。OHS以结缔蛆织异常为主要表现，包括皮肤松弛、关节过度活动、疝、肠胱憩室，以及特征性的“枕角”8OSMAX3是一种罕见的远端遗传性运动神经病，由主要影响运动神经元的ATP7活性部分丧失引起，临床以肢体远端肌无力、肌萎缩为主要表现，卜肢尤为显著9。细胞色素C氧化傩与细胞呼吸和能砧产生有关，细胞色素C氧化施功能障碍影响神经系统、件骼肌等能.量需求高的蛆织，引起神经变性、肌张力减退、高乳酸血症等；超氧化物歧化醐(superoxidedismutase,SOD)催化活性自由基的转化，过氧化物施体生物发生障碍(PCrOXiSOma1.biogenesisdisorders,PBD)会影响神经发育，出现神经元变性、髓鞘脱失、脑畸形等；肽必甘翅酸-酰胺化单加氧施(Peptidy1.g1.ycinea1.pha-amidatingmonooxygenase,PAM)激活大依神经内分泌细胞，并通过铜/锌超毓化物歧化施(Se)DI和SOD3)和铜蓝发白维持氧化还原稳态。研究发现PAM缺陷小鼠出现中枢神经系统异常，如体温调节受损、瘢痫发作易感性增加、焦虑等10。另外，铜是N-甲基-D-天冬氨酸(N-methy1.-D-asparticacid,NMDA)受体的非竞争性拮抗剂，ATP7A具有海马神经元的NMDA受体依赖性，ATP7A功能障碍使NMDA过度激活，兴奋性毒性导致痛痛发作和神经元变性。赖公酰何化醐是胶原蛋白和弹性蛋白合成和成熟的关键醐，的缺乏导致血管完整性受损，引起明显的结缔组织异常；多巴胺-羟化酶是维持儿茶酚胺代谢和神经元铜稳态的重要分子，多巴胺B-羟化酶缺陷导致儿茶酚胺合成异常，出现自主神经功能障碍症状(直立性低血压、低体温、慢性腹泻、乔厥等)；酪公酸能介导酪氨酸代谢物聚合形成黑色素，酸缺乏引起皮肤和角膜色素脱失11。硫基氧化的活性降低与头发扭曲相关。铜蓝蛋白是铜的主要循环转运蛋白，大约90%的血清桐与铜蓝蛋白结合，铜蓝蛋白还具才铁辄化施的活性，促进铁和转铁蛋白的吸收，MD患者除了血清铜及铜蓝蛋白明显减少，往往还伴随铁缺乏和贫血5。3组织学表现MD也称为“卷发综合征”，光学显微镜上可见特征性色索减退的扭曲头发、念珠状发和结节件脆发12;颅脑的病理学改变包括神经元丢失、矿化神经元、胶质增生、髓鞘缺失、灰白质萎缩以及浦肯野细胞缺失，其中以大脑皮层和小脑明显13;澳内血管病理学显示动脉内部弹性层碎裂，血管壁厚度不规则，动脉管腔变异；伴肝肿大可见肝蛆织非特异性胆汁淤积和局灶性坏死；眼部可见视网膜神经仔细胞进行性变性、神经纤维丧失和视神经萎缩。4主要临床表现4.1 新生儿期MD患儿的母亲孕产史通常正常，出生时可能有早产或窒息，新生儿期可能出现黄疸持续时间K、喂养困难、低体温、低血糖、肌张力减退等表现，也可能在生后68周内表现同正常婴儿，细微的毛发扭曲、褪色及皮肤松弛不易引起重视，血清铜及铜蓝蛋臼降低在健康新生儿中也可出现14o已知MD患者有轻微的特殊面容，如额部或枕部突起、外梁低平、小下颌，通常表现为迟钝和面无表情，不易识别。4.2 神经变性早发癫痫发作和进行性神经退行性变是MD的特征表现15。MD患儿在24月龄会正常地咿呀学语和微笑，之后逐渐丧失一些已有技能,神经退行性变在56月龄时表现明显，自主运动受到限制，出现发育不良、进食少、呕吐、腹泻、嗜睡等，肌张力低穴逐渐被四肢无力和肌肉痉事代替。大多数患儿在23月龄时出现癫痫发作，可呈同灶性或多灶性，以强直-阵挛、肌阵变、痉挛发作为主要表现，也可以出现癫痛持续状态。依据病程进展分为三个阶段：（1）早期阶段（约3月龄）：局灶性阵挛发作进展为癫痫持续状态，多由发热诱发，与血管曲率相关的血流波动有关;（2）中期阶段（约10月龄）：出现癫痫性痉李发作，可能与皮质下结构（如基底神经节和丘脑）的神经元变性有关；（3）晚期阶段（约25月龄）:多灶性癫痫发作，如强直性痉挛和肌阵李，可能与进行性皮质变性有关1604.3 结缔组织异常结缔组织异常表现为皮肤松弛、关节松动、肌张力异常、骨懦异常、膀胱憩室、腹股沟疝、肺气肿、血管扭曲、动脉赧，血管壁异常引起血流动力学不稳定也容易导致殖痛发作、脑出血、脑梗死等5。MD由于结缔组织异常容易并发泌尿系统疾痛，包括膀胱憩室、膀胱流出道梗阻、脐胱输尿管反流、输尿管结石和破裂17、肾破裂及隐睾症，其中膀胱憩室患病率在36.8%到57.1%之间幽胱憩室的发病机制尚未阐明，除了与赖氨酰氧化能功能障碍导致的膀胱肌层弹性受损有关，也与粉胱神经支配紊乱有关18。脐胱憩室易引起神经源性膀胱伴尿潴留、复发性尿路感染和肾实质损害等并发症，治疗目标主要是通过间歇性导尿或膀胱造口术等帮助尿液排空，并定期监测尿常规、泌尿系彩超。MD患者并发膀胱憩室是否需要进行手术治疗尚无共识，体综合病变严重程度、预期寿命及麻醉耐受性等多个因索决定。5辅助检查5.1 早期筛杳MD患儿血清铜及铜蓝蛋白浓度较正常值明显降低，但对于23月龄以N的婴儿并非可辘的诊断指标。目前认为儿茶酚胺分析(血浆DOPAC:DHPG比值)是诊断高危新生儿MD的敏感且特异的标志物19。此外，1.ee等20发现尿液中香草酸/香草烯丙酸比值4有助于筛查MD.上述两个比值均提示多巴胺B-羟化悔缺乏。临床上对可疑患儿应及时进行靶向基因测序的新生儿筛查21。5.2 影像学检查慵脑MR1.可显示弥漫性对称性脑萎缩、白质改变、硬膜卜.血肿22。微脑磁共振血管成像(Inagncticrcsonanceangiography,MRA)可见“螺丝锥”样迂曲的颅内、颅外血管23。国内已报道的患者中大多数出现惭鞘化延迟和澳内血管异常。磁共振波谱分析(magneticresonancespectroscopy,MRS)显示乳酸峰值、N-乙酰天冬氨酸和肌肝/磷酸肌酸水平降低24。MD患者在生后2个月即可监测到脑电异常放电，疾病早期脑电图表现为发作期棘慢波及后头部慢波，发作间期多灶性多形波；疾病中期出现多灶性高度失节律，伴弥漫性不规则慢波和棘波；疾病晚期出现多灶性高幅电活动，混合不规则慢波16。视觉诱发电位可记录到振幅降低或完全不存在，提示MD患者的视觉通路或视觉皮层功能受损。X线检查可见全身性骨质疏松、干怖端病变、肋骨骨折、颈椎缺损，骨折和硬膜外血肿常被误诊为儿童虐待25。6铜替代治疗由于MD患者存在肠道内铜吸收障碍，胃肠外给药的铜替代治疗是目前彳限的有效治疗方法26,最常用的是皮下注射蛆公酸铜。组氨酸铜治疗有助于恢复肝脏内铜、血清铜及铜陵蛋臼浓度，改善毛发异常，增加体重，降低感染风险.由于新生儿期血脑屏障未完全形成，并且生后早期是神经元髓鞘化的关键时期，最佳的治疗时机应在生后四周内早期诊断并及时开始铜林代治疗，可有效缓解神经变性，降低癫痛的发作频率，提高3岁内生存率，甚至有患儿可长期存活。大多数患者首次就诊的平均年龄大约3.4月龄，诊断时平均年龄为8.7月龄，多数已经出现发育倒退或娓痫发作，此时开始铜替代治疗无法阻止疾病进展，且不能改善脑电图14,27o组氨酸桐治疗期间应监测血清铜和铜蓝蛋白浓度，长期使用有铜中毒的风险，注意铜过量可对肝脏、肾脏等脏器造成损伤28。长期接受组氨酸铜治疗的MD患者存在近端肾小管的桐沉积，可能引起肾小管功能障碍，定期监测肾功能、电解质及肾小管功能是必要的，尿。2-微球能白水平已用于MD患儿组叁酸铜治疗相关近端肾小管功能障碍的生物标志物。由于肾毒性，不建议对MD患者进行3年以匕的铜替代治疗。Donsante等29曾通过实验证实高剂肝基因治疗联合肌注组氨酸铜可以提高脑内铜含故并使多巴胺-羟化懒活性增强。Hoshina等30发现双硫仑能增强肠上皮对铜的吸收，可诱导铜进入脑实质并减少肾愉质中的铜蓄积，铜和双硫仑口服给药是彳T效的替代治疗方法，Yamagishi等31证实口服铜整合化合物CUGTSM对MD小鼠模型有效，且纳米制剂可以提高疗效。这些螯合剂可与铜形成亲脂性复合物，通过血脑屏障增加颅脑内的铜浓度，同时缓解铜诱导的轼化应激.最新研究证实小分子伊利司莫可将铜转运给细胞色素C氧化怖，提高了包括大脑在内多个组织的铜水平，同时恢且线粒体功能，延缓疾病进展并改善小鼠存活率，甚至通过口服给药疗效更好，伊利司莫有望成为铜缺乏疾病的有效治疗方法32,33107预后MD的预后