便潜血(FOB)定性检测试剂注册申报资料指导原则.docx

附件17便潜血(FOB)定性检测试剂注册申报资料指导原那么本指导原那么旨在指导和标准便潜血(FOB)检测试剂的技术审评工作，帮助审评人员理解和驾驭该类产品原理、组成、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作根本要求和尺度，对产品平安性、有效性作出系统评价。本指导原那么所确定的核心内容是在目前的科技相识水平和现有产品技术根底上形成的，因此，审评人员应留意其相宜性，亲密关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变更。本指导原那么不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需亲密关注相关法规的变更，以确认申报产品是否符合法规要求。一、适用范围本指导原那么适用于利用免疫层析法或化学法对人大便样本中的血红蛋白进展体外定性检测的试剂。本指导原那么适用于进展首次注册申报和相关许可事项变更的产品。二、注册申报资料要求(一)综述资料便潜血(FOB)(亦称便隐血)是指消化道少量出血，红细胞被消化破坏，粪便外观无异样变更，肉眼和显微镜下均不能证明的出血。在临床消化道恶性肿揄早期20$的患者可出现潜血试验阳性,晚期病人的潜血阳性率可到达90%以上，并且可呈持续性阳性；消化道出血,消化道溃疡病人粪便潜血(FOB)试验多呈连续性阳性：痢疾,直肠息肉、痔疮出血等也可使粪便中出现较多红细胞，导致潜血试验阳性。因此，粪便潜血（FoB）检查可作为检测各种缘由所致的消化道出血及消化道恶性肿癖早期筛查的重要检测试验，是发觉便潜血的有效方法，目前临床检查便潜血（FOB）主要有胶体金法和化学法。胶体金法或彩色乳胶法以胶体金或彩色乳胶作为指示标记，应用“双抗体夹心法"免疫技术原理快速检测粪便的人血红蛋白。化学法依据亚铁血红蛋白具有过氧化物酶的作用，可催化过氧化氢生成新生态氧，氧化联苯胺等底物产生有色化合物的原理设计，检测形式有化学法和干化学法，其应用的底物主要有邻联末胺、复原酚敌、联苯胺、匹拉米洞、无色孔雀绿及愈创木酯等，由于联苯胺对人体有致癌性，现在已很少运用，目前主要运用的是匹拉米耐。另外，外源性食物中动物血红蛋白、肌红蛋白，可引起假阳性；大量生食蔬菜中含有活性的植物过氧化物所也可催化H。分解产生新生态氧导致假阳性：维生素C、铁剂及其他第原物可中和氧化物，不能产生新生态氧，可引起假阴性。因此，化学法的特异性差，在试剂特异性确定过程中要依据食物源性，尽可能地明确可能引起假阳性及假阴性的干扰因素。综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物平安性的说明、探讨结果的总结评价以及同类产品上市状况介绍等内容。应符合？体外诊断试剂注册管理方法（试行）？（以下简称?方法？）和？体外诊断试剂注册中报资料根本要求？（国食药监械（2019）609号）的相关要求。（二）产品说明书说明书承载了产品预期用途、标本采集及处理、试验方法、检测结果说明以及考前须知等重要信息，是指导试验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学说明的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合？体外诊断试剂说明书编写指导原那么？(国食药监械(2019)240号)的要求，假如是进口产品其说明书应尽量保持与原文说明书的一样性，翻译力求精确且符合中文表达习惯。产品说明书的全部内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关探讨结果保持一样，如某些内容引用自参考文献，那么应以标准格式对此内容进展标注，并单独注明文献的相关信息。结合?体外诊断试剂说明书编写指导原那么？的要求，下面对便潜血(FOB)定性检测试剂说明书的重点内容进展具体说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。1 .【预期用途】应至少包括以下儿局部内容：1.1 试剂盒用于运用免疫胶体金层析技术或化学方法实现对粪便中血红蛋白的体外定性检测，以推断消化道是否有出血。1.2 与预期用途相关的临床适应证背景状况，相关的临床或试验室诊断方法等。2 .【主要组成成分】2.1 说明试剂包含组成、数量等信息。明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。3 .【储存条件及有效期】对试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、运输稳定性等信息作具体介绍，并对开封后未运用产品允许暴露于空气中的温度、湿度及期限等条件予以明确。4 .【样本要求】重点明确以下内容:4.1 样本是否受临床病症、用药状况等因素的影响。明确样本收集前应留意的有关事项。4.2 建议采纳簇新粪便。4 .3如不能采纳簇新样本应注明样本保存条件及期限。5 .【检验方法】具体说明试验操作的各个步骤5.1 试验环境：温、湿度条件要求。5.2 试剂运用方法、考前须知，试剂条（卡）开封后考前须知等。5.3 明确样本加样时间及视察时间。6 .【检验结果的说明】可结合图示方法说明阴性、阳性及无效结果的判读例如。7 .【检验方法局限性】至少应包括以下内容7.1 本试剂的检测结果仅供参考，不得作为临床诊治的唯依据，对患者的临床管理应结合其病症、体征、病史、其他试验室检查及治疗反响等状况综合考虑。7.2 受检测试剂方法学的限制，试验人员应对阴性结果赐予更多的关注，需结合其他检测结果综合推断，建议对有疑问的阴性结果可采纳其他方法进展夏核。7.3 有关假阴性结果的可能性分析8 .【产品性能指标】详述以下性能指标：8.1 对参考品检测的符合状况。8.2 最低检测限（分析灵敏度）：说明试剂的最低检出浓度并简洁介绍最低检测限的确定方法。8.3 重复性：对同一批次的检测试剂进展重复检测的检测结果。8.4 批间差：对三个批次的检测试剂进展重熨检测的检测结果。8 .5分析特异性穿插反响：易产生穿插反响物质的状况。干扰物质：样本中常见干扰物质对检测结果的影响，如动物血红蛋白、肌红蛋白、维生素、含过氧化物前的绿叶蔬菜、铁剂、某些中药成分。8.6钩状（HOOK）效应：出现钩状效应时的抗原最低浓度或经验证的未出现钩状效应的最高浓度值。9 .【考前须知】应至少包括以下内容：9.1 样本中常见干扰物质对检测结果的影响。9.2 如运用冰箱中冷藏保存的检测试剂，建议检测前应从冰箱内取出，放置到室温再翻开运用，否那么会影响检测结果。9.3 有关试验操作、样本保存及处理等其他考前须知。（三）拟定产品标准及编制说明拟定产品标准应符合?方法？、国食药监械（2019）609号文件的相关规定。并将拟申报产品的主要原材料、生产工艺及半成品检定等内容作为附录附于标准正文后，并在正文的“产品分类”项中引出该附录内容。便潜血（FoB）定性检测试纸的注册检测应主要包括以下性能指标:外观、宽度、移行速度、最低检测限（分析灵敏度）、特异性、重复性、批间差、稳定性等。（四）注册检测首次申请注册应当在国家食品药品监视管理部门认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进展注册检测。并在注册检测时应采纳相应的参考品进展。（五）主要原材料探讨资料1 .试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等具体试验资料。如抗体为申请人自制，那么应详述抗体的名称及生物学来源，申请人对该抗体技术指标的要求（如外观、纯度、蛋白浓度、效价等），确定该抗体作为主要原材料的依据；如抗体为申请人外购，那么应详述抗体的名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的抗体性能指标及检验证书，详述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。2 .其他主要原辅料的选择及验证资料，如硝酸纤维素膜、胶体金、反响缓冲液等，申请人应详述每一原辅料技术指标的要求以及确定该原辅料作为主要原辅料的依据。假设为外购，应详述每一原辅料的外购方名称并提交外购方出具的每一原辅料性能指标及检验证书。3 .企业内部参考品的原料选择、制备、定值过程及试验资料。（六）主要生产工艺及反响体系的探讨资料1 .主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。2 .产品根本反响原理介绍。3 .抗体包被工艺探讨，申请人应考虑如包被液量、浓度、时间等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最正确组合。4 .试验体系反响条件确定：申请人应考虑反响时间、反响温度、膜孔径大小（或移行速度）等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最正确组合。5 .体系中反响时间的确定：申请人应考虑样本加样后视察时间对产品检测结果的影响，通过试验确定最正确的视察时间。(七)分析性能评估资料企业应提交原厂在产品研制阶段对试剂进展的全部性能验证的探讨资料，包括具体探讨方法、内控标准、试验数据、统计分析等具体资料。对于使潜血(FoB)定性检测试剂，建议着重对以卜分析性能进展探讨。1 .最低检测限(分析灵敏度)1.1 最低检测限的确定Pg/m1.；化学法应不高于20ugm1.02 .分析特异性潜在的干扰物质主要包括：动物血红蛋白、肌红蛋白、维生素、含过氧化物酪的绿叶蔬菜、铁剂、某些中药成分。3 .阳性和阴性参考品企业应设置合理的内部阳性/阴性参考品。4 .钩状(HOOK)效应目前，便潜血(FOB)定性检测试剂大多采纳夹心法的原理检测I样本，考虑到方法学的缺陷，有必要对钩状(HOOK)效应进展考虑。建议采纳高浓度的参考品进展梯度稀释后由低浓度至高浓度开场检测，每个梯度稀释液重复35份，将显色深度随浓度上升反而变浅时的浓度作为出现钩状效应时的最低浓度，建议产品说明书上明示包被的抗体浓度和出现钩状效应时血红蛋白的最低浓度，最低浓度应不低于2000g/m1.o5 .重复性检测市豆性指标时建议采纳检测限旁边的样品进展展次检测，然后计算同一份样品屡次检测的结果或其精确性。在分析试剂重复性时，不应运用强阳性样品或明显阴性的样品，否那么无法客观地评价其检测效果。6 .批间差取三个批号的检测试剂，每个批号抽取一样数量，依据说明书步骤操作，对重复性进展检测，三个批号测试条的结果应一样，显色度均一。（八）稳定性探讨资料稳定性探讨资料主要涉及两局部内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性探讨。申报试剂的稳定性主要包括实时稳定性、高温加速破坏稳定性、运输稳定性及开瓶稳定性（如涉及）等探讨，申请人可依据实际须要选择合理的稳定性探讨方案，稳定性探讨资料应包括探讨方法的确定依据、具体的实施方案、具体的探讨数据以及结论。对于实时稳定性探讨，应供应至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的探讨资料。适用样本的稳定性主要包括样本正常储存条件下的探讨资料。（九）临床试验资料1 .探讨方法般选择与已上市的同类产品进展临床比照探讨。比照产品应选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品，证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。探讨对象应包括两组，一组是用比照试剂确定为阳性的异样组，另一组是用比照试剂确定为阴性的比照组。2 .临床探讨单位的选择2.1 其次类产品申请人应中选定不少于2家（含2家）省级R生医疗机构开展临床试验。2.2 临床机构的检验试验室（简称试验室）应符合？医疗机构临床试验室管理方法?要求；应优先考虑经CAS-C1.02?医学试验室实力认可准那么？（ISo15189:20认可或GB17025标准认可的试验室。试验室的该工程检测人员应具有相应资质（工程负责人至少具有中级以上技术职称），对选择比照系统的工程检测具有肯定经验。2.3 不同的临床单位应运用同一批试剂进展临床试验，以便对数据进展科学客观的统计分析。2.4 在整个试验中，考核试剂、比照试剂、确认试验方法都应处于有效的质量限制下，以最大限度保证试验数据的精确性及可重复性。2 .5临床单位应有实力供应临床评价所需的各类样本。3 .临床试验方案临床试验实施前，探讨人员应从统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床探讨方案。临床探讨方案应符