2024遗传性心血管疾病基因检测和遗传咨询专家共识要点（全文）.docx

2024遗传性心血管疾病基因检测和遗传咨询专家共织要点（全文）“要医学遗传学领域的突破性进展极大地促进r对包括心肌病、遗传性心律失常、先天性心脏病、血胎异常和冠心病等一系列遗传性心血管疾病的深入理解。基因检测与遗传咨询渐渐融入r这类疾病的临床管理流程，其中涉及了基因检测的指征、方法和结果解读以及遗传咨询的原则和临床意义。本共识参考国内外相关专家共识/指南，结合国内行业的应用成果，总结心血管疾病基因检测与遗传咨询理论和应用现状，提出r推荐与专家建议，为临床工作者提供心血管疾病基因检测与遗传咨询的决策性参考。正文其因变异引起的遗传性心血管疾病分为心血管结构正常（如遗传性心律失常）和异常（如遗传性心肌病等）2大类，临床表型不一，从“貌似健康”到心力衰竭甚至心原性猝死。如何根据基因检测结果给患者提供诊治专业意见和家族成员管理建议，属于医学遗传咨询的范畴。心内科医生与遗传咨询团队相互合作，是提高这类疾病诊治能力的重婴举措。首部国际和国内基因检测专家共识1.2）颁布11年后，2022年发布了国际心血管疾病基因检测专家共识”】，总结了心血管病基因检测的现况，概述:基因检测的基本原则、方法和检测时间选择等科学问题，为临床工作提供了垂要指导。本共识参考国内外相关专家共识/指南，结合国内行业的应用成果，总结心血管疾病基因检测与遗传咨ifU理论和应用现状，提出了推荐与专家建议，为临床工作人员提供心血管疾痛必因检测与遗传许询的决策性参考。遗传性心血管疾病的常见遗传方式;遗传性心血管疾病主要分为2类：第一类是由单个基因变异引起的单基因遗传病（也称孟德尔遗传病）。以常染色体显性、常染色体除性、X染色体连锁遗传、线粒体遗传等方式遗传，具有明显的家族遗传特征。代表性疾病有遗传性心肌病、遗传性心律失常、部分先天性心脏病等。第二类是多基因遗传病，由多基因变异共同作用，表型受遗传因素与非遗传因素（如环境、药物等）的双重影响，具有家族聚集倾向。代表性疾病有原发性高血压、冠心病等。单基因遗传性心血管疾病通常由罕见变异所导致，此类变异的人群最小等位基因频率通常001%,且表现为较大的表型效应3）。其有时不足以单独导致疾病表型的出现，即疾病不完全外显性，表现为同一家系中只有一部分携带特定遗传变异的个体出现疾病表型。另一个特征是表型异质性，即相同致病变异的家系中，疾病表型可能从“无临床表现”到“严重临床表现”。除了非遗传因素外，单基因遗传病外显率和表型严重程度还受其遗传背般变异（罕见变异或常见变异）的影响，这些因素可能会加剧或减弱遗传病的表现度hio本共识主要对肥厚型心肌病、扩张型心肌病和致心律失常性心肌病，遗传性心律失常如长QT综合征、BrUgada综合征、短QT综合征、早期红极综合征、心原性猝死/不明原因心搏骤停和儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速，沃尔夫-帕金森-怀特综合征，窦房结功能障碍，心脏传导缺陷和家族性心房颜动（房豌）,先天性心脏病，血脂异常和冠心病等进行介绍。遗传性心血管疾病基因变异及检测方法最常见的与遗传性心血管疾病相关的基因变异类型为单核甘酸变异，除此还包括微小插入/缺失或拷贝数变异。单核甘酸变异包括：（1）错义突变：碱基置换后编码某个刎基酸的密码子变成另一种料基酸密码子，从而影响蛋白质的功能；（2）同义突变：碱基置换后密码子虽然发生改变，但所编码的纨基酸并未改变，不产生遗传表型突变效应；（3）截短突变/无义突变：被基置换后原本编码氨基酸的密码子变成终止密码子，使得信使RNA翻译提前终止，导致信使RNA降解或翻译蛋白截短；（4）终止密码子突变：破基替换后便终止密码子变成具有皴基酸编码功能的遗传密码子，导致信使RNA持续翻译，产生具有额外氨基酸的延长蛋白质；（5）剪接突变：发生在剪接供、受体识别位点或其相似序列中，使正常剪接位点消失或新生剪接位点，导致RNA剪接异常。错义突变和同义突变在遗传性心血管疾病中较为常见。单基因遗传性心血管疾病常见的检测方法主要包含Sanger测序（一代测序）和二代测序。Sanger测序是直接测定DNA序列的主要方法，作为变异位点的验证技术。二代测序技术可以进行全基因组测序，靶向特定基因组区域捕获测序，如Pane1.测序和全外显子组测序。目前，对于致病基因较为明确的遗传性心血管疾病，Pane1.测序是作为一线基因检测技术的推荐方案。多基因遗传性心血管疾病（如冠心病）的易感性取决于多个基因的共同作用。易感基因变异可增加心血管疾病风险，可大致分为2类：第一类是常见变异（最小等位基因频率为1%5%）,具行较小的表型效应，第二类是中间效应变异（最小等位基因频率为1%2%）,其表型效应和群体频率介于常见变异和罕见变异之间。全基因组关联研究（genome-wideassociationstudies,GWAS）是发现易感基因变界的有效方法,但仍然缺乏应用于临床的方效研究数据支撑，因此目前尚不适用于临床。遗传性心血管疾病主要基因致病性的判别大部分遗传性心血管疾病患者，首选候选基因Pane1.法进行二代测序检测。如果未找到致病变异，则通过全外显子组测序或全基因组测序进行更全面的检测。当确定了家系先证者的致病性变异，使用Sanger测序对家系其他成员进行该特定变异位点的级联筛杳（即对明确携带致病必因的先证者的一级亲属进行临床表型和基因评估）。进行基因检测的实验室应该具有遗传检测与变异致病性解读的能力，被检测的基因与疾病之间的关联应该有强有力的科学证据作为支撑，以便说明其与疾病相关变异的致病性分类1530基因变H解读推荐遵循美国医学遗传学和基因组学学会（AmericanCo1.1.egeofMedica1.Genetics,ACMG）/美国分子病理协会（ASSoCiatiOnfOrMOIeCU1.arPatho1.ogy,AMP）变异分类框架屋】。该框架需要收集正常人群变异频率，家系中的共分离程度，馈门结构中的位置，变异的功能分析等证据，通过相应数据库基因变异信息比对等证据进行评估，最终对变异的致病性进行判断。变异性质可分为以下5类：良性变异（致病性评分4-7,致病概率v1.%）、可能良性变异（致病性评分-1.-6分，致病概率20.1%且10%）、致病意义不明变异（VariantOfUnCertainSignifiCanCe,VUS,致病性评分05分，致病概率10%90%）、可能致病变异（致病性评分69分，致病概率90%且V99%）、致病性变异（致病性部分10分，致病概率99%）,即变异评分分检测结果为阳性。该变异解读框架最初在2015年制定，由C1.inGen协作专家组持续对框架内的证据解释进行更新与调整7,并推出针对一些基因的特定解读规则，如心肌俄相关基因MYH718,。遗传检测的必因变异致病性解读是一个多学科、多步骤的复杂过程，涉及的知识和技能范围广、专业性强。本篇专家共识侧重于必因检测和遗传咨询在心血管疾病中的应用，详细的基因变异致病性解读可参照ACMG变异解读指南进行（表D61oVUS不能确定是否致病。VUS携带者的预后介于阳性与阴性变异之间，包括带有未被识别的致病/可能致病变异和未识别的良性/可能良性变异人群,新的信息可能导致VUS被重新归类为致病/可能致病变异或降级为良性/可能良性变异。需要对VUS进行再评估并及时更新报告。再评估可由临床医师/患者申请提出，也可由实验室设置固定周期，或数据库、文献更新为VUS变异提供分类新证据。同时，临床医生需要漠慎沟通报告中的VUS变异，说明目前VUS变异解析数据的局限性。遗传性心血管疾病的遗传咨询一、概况遗传咨询是指在医学实践过程中，遗传学专家或遗传在询师为患者提供关于遗传疾病、遗传风险和遗传检测的咨询，帮助患者和家庭了解可能的遗传风险，做出科学的知情决策，并提供支持和指导19。咨询者可能是家庭中的先证者，也可能是患者的父母，或者有潜在或已知遗传疾病的亲属。心血管疾痛遗传许询的一般指征包括：（1）患者具有遗传性心血管疾病的个人史或家族史；（2）心原性猝死生还者家族史；（3）新诊断的遗传性心血管疾病或畤形；（4）致畸因素暴露，如因职业接触化学品、药物、酒精等；（5）反复流产或不孕不育或近亲结婚；（6）在进行基因检测之前和收到检测结果之后；（7）怀疑遗传性心血管疾病风险的妊娠；（8）基因检测结果阳性患者的定期随访。二、遗传性心血管疾病遗传咨询方式、方法和流程自主原则：心血管疾病遗传咨询应采用以患者为中心的非导向性的在询模式，同时考虑家庭、社会、心理、文化和伦理的影响。这一模式中存在不同的内询策略【九：（1）以辅导为主：通过讲解遗传性心血管疾病和遗传信息，帮助患者和家庭理解各种选择的优劣势，使患者能够独立做出知情选择；（2）以建议为主：根据个人和家族病史、遗传检测结果等，评估遗传风险、患者的需求和价值观，提供关于生育选择、进一步遗传检测、家庭计划等方面的建议；（3）以心理支持为主：为患者提供情绪和情感管理技巧及应对策略，尤其是危及生命的心原性猝死相关心血管疾病。患者在遗传咨询的过程中应享有最大决定权，遗传咨询师不应过度干预患者家庭的生育决定。尤其是进行症状前检测的情况。隐私保护原则：遗传信息可能对健康保险和职业选择产生巨大影响，存在遗传岐视风险。应该确保遗传信息的最大保密性。除了医疗紧急情况，在缺少个人书面许可的情况下严禁向第三方披露患者遗传信息。目的遗传在询方法一般分为：现场遗传咨询、电话遗传咨询、小组遗传咨泡、远程视频遗传咨询11,1o现场遗传咨询最常用，通过面对面交谈和专业遗传医师的参与，实时交流遗传信息和患者关注的事项，制定合理的治疗预防方案及家族管理策略。1.检测前与检测后咨询：建议对所有的患者家系进行基因检测前遗传咨陶，内容包括讨论基因检测风险与获益，基因检测的选项，并获得知情同意。遗传咨询时，应采集至少3代家族史信息。当先证者检出致病/可能致病变异，推荐家族直系亲属进行级联遗传学筛查（3】。检测后遗传咨泡，采取多学科合作的模式，尤其是医学遗传科和遗传咨询师的联合，向患者家庭提供基于检测结果的临床干预决策1,21o无临床表型但是携带了致病/可能致病变异的家系成员应该定期进行临床筛杳，如心电学、影像学检查等。在遗传咨询时，需注意特定的基因变异导致相关疾病表型的可能性及对家系成员患病风险的影响。2.遗传性心血管疾病遗传咨泡的特殊情况：遗传性心血管疾病的特征存在心原性猝死风险。对于有心原性猝死风险的家庭，遗传咨沏需要加入预防策略，如帮助患者改变生活方式和协调高危亲属的临床筛杳，参与关键治疗策略，如植入式心律复律除颤器(imp1.antab1.ecardioverter-defibri1.1.ator,ICD)治疗，以及详细调行家族史并安抚因意外失去亲人而产生的悲痛心情，为该家庭提供人文关怀与心理咨泡。心原性猝死高危患者如果被建议植入ICD,会经历一系列负面情绪，而心脏遗传咨询躺在提供遗传信息和情感支持方面可能具有非常重要的作用。遗传性心血管疾病基因检测总建议和基因检测的临床意义根据国内外专家共识，本共识基因检测的总建议原则详见表313o基因检测不仅有助于单基因遗传性心血管疾病患者的早期诊断和鉴别诊断，还对患者预后危险分层、治疗策略制定以及高危亲属筛查、选择性生育等有重要的指导作用。表4总结归纳了基因检测在各亚型心肌病和心律失常中的临床意义133O遗传性心肌病茶因检测和咨询一、肥厚型心肌病1 .疾病概述：肥厚型心肌病特征是左心室壁肥厚，排除其他疾病（即高血压或心脏瓣膜病），是青少年和运动员心原性猝死的主要原因之一。对于成人，在排除其他原因导致的左心室肥厚后，影像学显示左心室任意部位舒张末期最大室壁厚度15mm即可诊断肥厚型心肌病。肥厚型心肌病的发病既可呈家族聚集，也可为散发。对于有家族史或基因检测明确携带肥厚型心肌病致病变异的成人患者，最大室壁厚度13mm亦可确诊1,41»基因检测可以改善肥厚型心肌病患者及其家族成员的诊断和预后。家族史的采集必须包含3代成员相关信息。患者和