2024阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南要点（全文）.docx

2024阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南要点(全文)阿尔茨海默病(AkheimerfSdisease,AD)是我国老龄化社会面临的重大挑战,2015年我国AD患者总社会经济成本约1.03万亿元1,占国内生产总值的1.47%2o据估算，我国60岁以上人群AD患者总数目前约为983万3。AD病程进展除匿，早期识别和早期干预是AD诊治的关键。然而在疾病早期的主观认知功能下降(subjectivecognitivedec1.ine,SCD)或轻度认知障碍(mi1.dcognitiveimpairment,MCI)阶段，由于患者临床症状轻微、缺乏特异性，易被忽视，给早期诊断带来困难4。另一方面，随着靶向B淀粉样蛋白(Beta-amy1.oidprotein,)的单克隆抗体药物相继获批上市，AD疾病修饰疗法初见曙光,然而这些疗法的临床应用需要依赖AD的精准诊断。因此，精准、便捷、经济的生物标志物检测在AD临床实践中发挥着越来越关健的作用5oAD体液标志物是AD生物标志物的主要类型，是指在体液样本中检测到的与疾病密切相关的生物分子，可用于AD的筛杳、诊断、分期、疾病进展预测和临床试验。在过去20年中，AD体液标志物的研究取得了显著进展,最初受到关注的是脑脊液(cerebrospina1.f1.uid,CSF)标志物，尤其是AB和tau蛋白相关标志物。随后，血液标志物由于微创、便捷和适合大规模应用的特点，受到越来越广泛的关注。此外，尿液、唾液和汨液等来源的体液标志物也逐渐受到关注。体液样本可同时检测多种标志物,能够忖约时间成本、提供更丰富的信息，为AD的筛杳、诊断和治疗提供了新的方向和途径。当前，AD体液标志物的临床应用仍面临挑战。首先，缺乏规范的体液采集、处理、存储和检测标准，这影响了检测结果的准确性和一致性。其次，尚缺乏明确的体液标志物在临床各应用场景中的使用说明，限制了其在临床实践中的广泛应用C为进一步规范和推进AD谱系疾病体液标志物在临床筛查、诊断、分期、预测疾病进展和临床试脸上的应用，由国家卫生健康委员会能力建设和继续教育中心、中国神经科学学会、衰老标志物联合体和AD体液标志物临床应用中国指南写作蛆组织了神经病学、精神病学、老年医学、神经科学和循证医学等领域的专家，针对AD患者CSF、血液和其他体液标志物研究证据进行了充分的分析与讨论，最终形成了本指南。一、指南制订过程和方法学（一）指南制订过程本专家共识由首都医科大学宣武医院神经内科和阳军军医大学大坪医院神经内科牵头，联合国家卫生健康委能力建设和继续教育中心、中国神经科学学会、衰老标志物联合体组建了阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南写作组40余名专家共同撰写，依据世界卫生组织关于指南的定义，通过系统文献检索、证据质证评价，结合临床医学实践，于2023年7月启动撰写工作，经过4轮专家共识会议讨论后，制订本指南C第一轮专家会议讨论确定临床问题，第二轮会议组织专家对指南初稿进行讨论及修改,第三轮会议对推荐意见进行投票，确定推荐强度，第四轮会议对指南进行修改定稿。（二）文献检索策略本专家共识针对AD体液标志物相关重要问题进行系统的文献检索，检索数据库包括PUbMed、Cochrane1.ibrary、中国知网和万方数据知识服务平台，检索时间范用自建库至2024年4月。中文关键闻为“阿尔茨海默病''”轻度认知障碍”“痴呆”“标志物”“箭杳”“诊断”“预测”“临床试验”；英文关键词为aA1.zheimer,Sdisease,“mi1.dcognitiveimpairment,“dementia“ubiomarkerswscreening*“diagnosis”“staging”“prediction”uc1.inica1.tria1.,通过AND、OR和NOT布尔逻辑，进行关键词的不同组合检索，并通过不同平台检索引擎的筛选功能，检索不同的研究类型文献C文献纳入类型包括随机对照试验（randomizedcontro1.1.edtria1.,RCT）系统评价、荟萃分析、回顾性系统研究、临床病例系列研究、病例报告、指南和专家意见。（三）证据等级评定标准和推荐强度采用推荐分级的评估、制定与评价（gradingofrecommendationsassessment,deve1.opmentandeva1.uation,GRADE）分级系统6（http：/WWW.gradeworkinggroup.org/）,参考已发表的专家共识、指南以及高质地的研究，综合考量后进行推荐。GRADE证据等级分为高（八）、中（B）、低（C）、极低（D）四个级别，推荐等级分为强（1）和弱（2）两个级别，GRADE证据质量和推荐强度分级的具体含义汇总见表1O对于缺乏循证医学证据的情况，根据改良德尔菲法召开指南会议，由全国专家组成的专家委员会经过充分讨论及审杳后达成推荐意见“方家共识”。二、AD体液标志物的分类AD体液标志物可以根据应用目的、体液类型、病理机制关联特点等方式进行分类。根据应用目的分类，AD体液标志物可分为筛杳、诊断、分期、预测疾病预后和临床试验等标志物。其中，AD筛查标志物指在社区人群中用于筛杳患病风险的标志物，筛直患病风险高的阳性人群需要进一步确诊；AD诊断标志物指在有症状的MCI或痴呆患者中用于确诊疾病的标志物。后文将根据标志物应用场景详细描述。1.根据体液类型分类：标志物可以分为CSF.血液、尿液、唾液、泪液等。CSF标志物能够直接反映中枢神经系统的病理生理改变，具有较高的特异度和灵敏度，已在临床上用于AD诊断7。然而，CSF的采集需要由专科医师结合适应证及禁忌证进行腰椎穿剌术，不适用于社区筛杳。相比之下，血液标志物采集便捷，适用于AD的大规模筛杳和K期监测，对于AD的早筛、早诊、随访具有重大的意义8。然而，血液标志物浓度变化可能受到血脑屏障的通透性以及全身生理状态变化的影响9,标志物在血液中的浓度也显著低于CSF10,因此血液标志物对检测技术的要求较高。此外，针对尿液、唾液、泪液等体液样本的AD标志物研究也口益增多，但其特异性和敏感性存在不足，且易受到生理变化的干扰，需要进一步研究和临床脸证。2.根据病理机制分类:近年来AD体液标志物在核心标志物之外不断拓展,涵盖了神经退行性变、胶质细胞激活、炎症、脂质、气化应激等标志物C2023年AD协会国际会汉(A1.zheimer*SAssociationInternationa1.Conference,AAIC)发布了阿尔茨海默病协会制订的AD修订版诊断标准征求意见稿(https：/aaic.a1.z.org/diagnostic-criteria.asp),将AD生物标志物分为AD核心标志物、非特异性AD病理生理标志物及非AD共翔理标志物。AD核心体液标志物指AD特异性的AB病理和tau痛理标志物，包括A42和磷酸化tau(phosphory1.ated-tau,p-tau)蛋白，其特征变化模式为AB42降低、A042与A04O的比值(A4240)降低和p-tau升舟，反映了AD淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化的特征性病理机制。非特异性AD病理生理标志物包括神经丝轻链浅白(neurofi1.ament1.ightchain,Nf1.)、胶质纤维酸性蛋白(G1.ia1.fibri1.1.aryacidicprotein,GFAP)、总tau(tota1.-tau,t-tau)蛋白等标志物，反映了参与AD发生发展的非特异性病理生理过程。非AD共病理标志物包括血管性脑损伤标志物和-突触核蛋白标志物等。三、体液采集和处理的标准化操作流程AD体液标志物广泛应用面临的王要挑战之一是标志物的不稳定性。例如,CSF和血液中的A42易干黏附和聚集，而p-tau则易受温度等环境因素影响，导致标志物浓度在样本处理和检测过程中容易发生变化C当前全自动化体液标志物检测技术的发展已经在一定程度上减少了检测环节中的不可控因素对结果的影响，但样本采集和前期处理过程仍然对标志物浓度产生显著干扰，进而影响统诊断界值的确定。本指南基于国际共识及相关研究,对CSF和血液样本的标准化操作流程推荐如下（表2,3,4）H-17o筋指出的是,多数温度和时间相关操作推荐仅基于对AB浓度的观察，缺乏对P-tau浓度及标志物诊断性能的相关研究，尤其是温度或保存时间等相关操作。因此，相关推荐仍有待进一步验证及更新。四、体液标志物应用于AD筛查、诊断和分期（一）CSF标志物用于AD诊断CSF核心标志物是研究最早和最为深入的AD体液标志物，能够较好地反映AD脑内病理改变：A042浓度或A042/4O比值降低反映AB沉积，而p-tau浓度升高反映tau蛋白的过度磷酸化和神经原纤维缠结形成。AD的CSF核心标志物已经在数百项研究中得到r验证，并在2011年被美国国家老年研究所-阿尔茨海默病协会(Nationa1.InstituteonAging-A1.zheimcr'SAssociation,NIA-AA)纳入AD临床诊断标准18o1. AB病理标志物：AD的AB病理标志物研究包括AB多肽亚型及其比值。一项荟萃分析发现AD患者的CSFA42明显低于正常对照并且结果稳定190当以尸检脑组织的AD病理作为诊断金标准时，CSFA42区分AD痴呆和认知正常者的曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)为094,灵敏度和特异度均为88%20,CSFAB42区分AD痴呆与其他类型痴呆的灵敏度为84%,特异度为100%20。当以淀粉样蛋白正电子发射断层显像(POSitrOnemissiontomography,PET)作为诊断金标准时，CSFAB42在认知正常者、MC1.患者和痴呆患者中诊断AD的AUC为0.8621,在MC1.患者中诊断AD源性MCI的AUC为0.9422o因此，CSFA42可以用于AD的早期诊断。此外，CSF中存在A04O和A038等其他AB多肽亚型，这些亚型对于AD诊断的特异度较差。当以AB-PET作为诊断金标准时，Ap38和A40诊断AD的AUC分别为0.57和0.56,明显低于A4223o相对于单独的AB多肽亚型，A亚型比值的优势是能够克服个体差异和客观分析因素的干扰。用于诊断AD的AB亚型比值主要为A4240,其CSF试剂盒已被美国食品及药物管理局(FoodandDrugAdministration,FD）批准C当以AB-PET作为诊断金标准时，CSFA4240比值在认知障碍患者中区分AD和其他类型认知障碍的准确度约为90%,且结果稳定,优于单独使用AB4224,25oCSFA4240比值诊断AD源性MCI的AUC为0.95,灵敏:度为96%,特异度为91%26O彳研究认为CSFAB42/38比值区分AB-PET阳性和阴性的准确度可能与A042/4O比值相近且优于单独的A04226,但支持证据不足。2. tau病理标志物：一项荟萃分析显示CSFp-tau能有效区分AD和正常对照，结果稳定性高190研究提示AD患者tau蛋白的增加及其特定位点的磷酸化有一定时间喉序:在AD认知障碍症状出现前21年、19年、17年、13年左右,分别出现苏氨酸217位点磷酸化（p-tau217）苏料酸181位点磷酸化（p-tau1.81）t-tau增加以及苏皴酸205位点磷酸化（p-tau205）27。研究最早、最充分的tau病理标志物是CSFp-tau181,已在2018年被N1.A-AA纳入AD诊断标志物28。CSFp-tau217可能是AD诊断性能最高的磷酸化tau,无论以A-PET或tau-PET作为诊断金标准，CSFp-tau217与A。和tau病理均具有高相关性，能够准确区分AD和其他神经