2024间质性肺疾病合并结核分枝杆菌感染的研究进展（全文）.docx

2024间质性肺疾病合并结核分枝杆菌感染的研究进展(全文)摘要在呼吸系统疾病中，间质性肺疾病和肺结核为两种常见且可对健康造成不同程度危害的疾病。肺结核是一种由结核分枝杆菌引起的传染性疾病，在全球范困内造成严重的疾病负担。间质性肺疾病是细以慢性炎症和肺泡间质纤维化为特征的非传染性肺部疾病，同样对患者的生活质啾和预后产生深远影响，肺部间质性及纤维化改变可能会掩盖感染的征象，而结核分枝杆菌感染会进一步加重间质性肺疾病病情。因此，当肺结核与间质性肺疾病合并发生时，它们的相互作用及共存使得及时诊治存在挑战性，同时也影响疾病的预后和转归。本文对间质性肺疾病合并结核分枝杆菌感染的流行病学、发生机制、诊断方法、高危因素，以及治疗等方面的研究进展进行综述，以期为临床诊治提供参考。关键词：肺疾病，间质性；分枝杆菌，结核；感染；共病现象；总结性报告(主题)间质性肺疾病(interstitia1.1.ungdisease,I1.D)乂称为弥漫性实质性肺病(diffuseparenchyma1.1.ungdisease,DP1.D),是一组异质性疾病，其组织病理学表现可包括特发性肺纤维化(idiopathicpu1.monaryfibrosis,IPF),脱屑性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎间质性肺病、急性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎等，表现为存在非感染性浸润，最常见于肺间质和肺泡，可出现结构改变和弥漫性纤维化C由于此类患者存在不同程度的呼吸困难、肺部结构损伤、肺功能下降，以及部分有长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂等药物史的情况，故I1.D患者较正常人群合并肺部感染的可能性增加。结核病仍然是威胁人类健康和生命的重大传染病，我国有庞大的结核分枝杆菌(Mycobacteriumtubercu1.osis,MTB)感染人群。因此，I1.D患者出现合并MTB感染不仅会加剧患者的临床管理难度，也会对治疗方案的选择和预后产生重要影响。本文中，笔者总结I1.D合并MTB感染的相关研究进展，以期为临床医生提供一个全面的视角，优化患者的诊断与治疗过程。一、I1.D合并MTB感染的流行病学研究显示，慢性肺部感染是I1.D的重要并发症，其中常见的病原为MTB.非结核分枝杆菌、曲霉菌和诺卡菌。OgaWa等对329例I1.D患者进行筛杳，其痰液或支气管肺泡潴洗液(bronchoa1.veo1.ar1.avagef1.uid,BA1.F)培养中MTB检测的阳性率为6.1%oChung等对143例平均年龄为65岁的I1.D患者进行研究，经组织学或细菌学证实其活动性肺结核的患病率为629%,I1.D患者的结核病发病率比一般人群高45倍。ShaChor等对162例I1.D患者进行回顾性分析，发现5%62%的患者MTB培养阳性，大约是普通人群肺结核发病率的4.5%oPark等在795例IPF患者中发现35例(4.4%)患者合并MTB感染，表明IPF患者结核病的发病率比普通人群高4倍以上。从以上资料可以发现，I1.D患者MTB感染率较正常人群增高，尤其是在结核病高负报国家。此外，I1.D患者存在其他并发症如肺部恶性肿瘤、糖尿病等疾病，以及使用免疫抑制剂和糖皮质激素治疗时，出现合并MTB感染的概率增高。国外一项研究发现，参与研究的88例I1.D患者结核分枝杆菌潜伏感染率为9.1%o因此，应谨慎评估此类患者的MTB感染情况。I1.D合并MTB感染的流行病学调查的重要性在于对患者诊断和治疗策略的影响。I1.D多发于老年人，以呼吸困难和肺功能进行性恶化为特征，预后较差C若I1.D和肺结核共存，可能加剧病情，导致不良的治疗反应和预后。因此，了解两种疾病共病的流行病学特征对于公共卫生干预、早期诊断和治疗有重要意义。二、I1.D合并MTB感染的发生机制I1.D合并MTB感染的发生机制涉及到一系列复杂的病理生理过程，这些过程不仅包括各自疾病的拓理特征，还包括它们之间的相互作用与影响，其发生机制总结如F：（一）免疫应答的交叉反应目前，大多数研究认为，肺纤维化与巨噬细胞的极化有关。巨噬细胞M1.表型极化释放多种促炎细胞因子，介导肺组织的炎症损伤反应；M2表型极化促进成纤维细胞、巨噬细胞和肌成纤维细胞的增殖和分化，诱导肺组织向纤维化转变，M2的活化被认为是肺纤维化的关健因素。当MTB入侵人体时，巨噬细胞M1.和M2表型功能作用相反。M1.型抑制MTB生长，发挥强大的抗微生物活性作用，多出现在结核性肉芽肿形成早期；M2型巨噬细胞可发挥抗炎及介导MTB免疫逃逸的作用，多出现于结核性内芽肿后期和坏死性肉芽肿中.因此，I1.D患者巨噬细胞M2型的活化为MTB在巨噬细胞内存活提供了良好的条件，弥漫性间质性肺损伤的患者更容易出现MTB的持续感染。此外,部分I1.D患者接受免疫抑制剂治疗，免疫功能低下状态是MTB感染的危险因素。（二）细胞因子的作用机制在MTB感染和I1.D中，细胞因子在疾病发展过程中发挥着重要作用，涉及到炎症反应发生、免疫反应调节，以及肺组织纤维化损伤等方面.之前的研究已经发现肿痛坏死因子（tumornecrosisfactor-a,TNF-a）与Y-干扰素（IFN-Y）和MTB感染密切相关。作为促炎因子，TNF-a可以激活中性粒细胞和淋巴细胞，促进其他细胞因子生成和释放，参与结核性肉芽肿的形成。同时，TNF-a是诊断活动性肺结核的最强预测因子，在患方活动性肺结核患者中发现其表达的水平明显增高。IFN-Y具有免疫调节作用，可以限制中性粒细胞产生炎症反应，促进疾病早期的细胞免疫应答，是MTB感染中保护性免疫的基石，和TNFy一起可作为预测活动性肺结核的生物标志物。在I1.D中，尤其是IPF,细胞因子如TNF-a、转化生长因子-B（transforminggrowthfactor-,TGF-）可以介导纤维增生、剌激成纤维细胞的生长并增加胶原浅白的沉积，引发肺组织纤维化损伤。而IFN-Y可抑制成纤维细胞分化及胶原蛋白表达和释放，发挥抗纤维化作用。研究表明，I1.D患者的TNF-Q和IFN-Y水平明显高于非I1.D患者。因此，这些不同的细胞因子之间可以相互调节影响疾病发展进程.例如，TNF-和IFN-Y相互作用对控制MTB感染和肺纤维化发展至关重要，而在I1.D合并MTB感染状态下，这种平衡可能被打破，导致肺部损伤加剧和肺功能恶化。其次，TNF-作为疾病发展中的关键因子，还能够增加其他相关细胞因子（如TGF-B）的表达，从而影响纤维化发展进程。再者，虽然部分细胞因子可在免疫调节中发挥控制炎症的作用，但过度的免疫抑制可能阻碍有效的病原体清除，导致感染持续。（三）肺部微环境的变化MTB在肺组织中的生存和扩散受到肺部微环境的影响.I1.D的主要病理学特征为间质纤维化、炎症和成纤维细胞灶，后期可出现继发性肺部结构损伤，影响肺的通气和血流，为MTB存活创造了有利条件C这些机械结构的变化可能改变肺部微环境，如引起辄分压变化及局部免疫反应异常，从而影响MTB的局部免疫应答和治疗反应。此外，有研究表明，弥漫性受损的肺部会增加对休眠MTB的易感性。MTB具有较强的侵袭能力，能够逃避宿主的免疫监视，通过其特有的富集脂质的细胞壁进入宿主细胞内生存和繁殖，并在宿主体内形成潜伏感染，旦宿主的免疫系统受到抑制时，这些潜伏的菌株可以被激活，引起疾病的身发或加重。三、I1.D合并MTB感染的诊断方法I1.D患者发生感染时会引起疾病急性加重，出现呼吸困难，导致呼吸哀竭其至死亡。合并MTB感染时可进一步影响肺功能及全身状况，加速疾病进程，影响预后。因此，早期诊断I1.D患者有无合并MTB感染具有重要意义.（一）病原学及免疫学检测俄原学检测通常为肺结核诊断的首选检杳。痰涂片找抗酸杆菌、痰MTB培养简单易行，是病原学检测的常用方法，但存在诊断不准确和培养周期长的缺点，易出现漏诊的情况。Y-干扰素林放试族（IGRA）因其不受卡介苗和非结核分枝杆菌影响，检测阳性率较高，被广泛应用于临床，但同时也可因为影响T淋巴细胞对干扰索分泌及粒细胞增加出现假阳性及假阴性的结果。随着GeneXPertMTB/RIF技术的发展，得益于其较短的检测时间及较高的MTB检出率，该方法在临床得到逐步应用。当I1.D合并MTB感染时，早期诊断对进一步诊疗有重要意义。因此，对于MTB的检测需考虑时效性和高阳性率。（二）胸部高分辨率CT（highreso1.utionCT,HRCT）对于I1.D患者，胸部X线摄片诊断的敏感度和特异度较差，胸部HRCT是诊断I1.D的必要手段，其HRCT特征性表现为胸膜下、基底部分布为主的网格影和蜂窝影，小叶间隔增厚，可出现支气管扩张.肺结核的病变多位于上叶尖后段、下叶背段和后基底段，典型HRCT表现为小叶中心结节.、树芽状外观、钙化或空洞病变。I1.D患者感染MTB后最常见的胸部HRCT征象为胸膜下结节和肺叶或节段实变°1.ee等对609例特发性纤维化患者展开研究，与单纯IPF对照组相比，IPF合并肺结核组胸部HReT出现小叶中心结节发生率明显降低，以实变为主的征象发生率较高；Ogawa等对329例肺结核患者进行研究，发现其中20例合并I1.D,研究发现其胸部HRCT表现为实变趋势增加，小叶中心结节趋势相对降低,同时仅45%的结核感染病灶出现在肺上叶，明显低于继发性肺结核肺匕叶感染灶发生率（91%）。该研究认为，HRCT的不寻常征象可能与I1.D患者免疫缺陷相关。目前，部分研究认为影像学对于诊断I1.D合并MTB感染敏感度较低，以区分有无现症感染。部分继发性肺结核也可呈间质性改变，表现为小叶内细线状影、微结节、树芽征、小叶间隔增厚和细支气管壁增厚等，呈小片状或大片融合状，因此,I1.D和部分继发性肺结核在HRCT上较难分辨。其次，由于I1.D患者存在间质性或纤维化改变，肺结核的典型征象会被覆盖，导致患者误诊或延迟诊断的情况出现。因此，针对出现发热、血常规异常等提示感染的I1.D患者应进一步排除MTB感染。（三）血清K1.-6值K1.-6是一类高分子黏液糖蛋白,在I1.D中,肺泡表面II型细胞可诱导K1.-6的表达和合成，使大量K1.-6分泌入血。血清K1.-6是间质性肺病的活性敏感标志物，可以反映肺泡U型细胞的损伤情况及纤维化病变情况，评估I1.D的活动性和预后。同时，该检验也具有成本低、重复性好、操作简便等优点，利于动态监测疾病变化。研究发现，K1.-6值水平达2000U/m1.与慢性肺部感染的发展有关。此外，已知在活动性肺结核患者中可出现血清K1.-6值异常增高，且指标受活动性病灶他国影响。因此，对于I1.D患者监测血清K1.-6利于评估病情变化及预后，当K1.-6出现异常增高时需引起警惕，考虑是否合并肺部感染尤其是MTB感染。（四）支气管镜检杳部分I1.D患者可通过HRCT及彻底的非侵入性临床检杳明确诊断，而对于HRCT没有表现典型征象及不能进行外科肺活检的患者，支气管镜检查结合BA1.F和经支气管镜肺活检术Kransbronchia1.1.ungbiopsy,TB1.B）可以提供可旅的诊断。对于不典型的I1.D,BA1.F检查可排除其他诊断如机会性感染、过敏性肺炎、唔酸性粒细胞浸涧、肺泡蛋臼沉积症等C而TB1.B则对某些I1.D如结节病的诊断和鉴别诊断有重要价值。结节病和肺结核是可同时累及肺部或其他组织的肉芽肿性疾病。结节病特征为非干酪性肉芽肿，可由分枝杆菌感染引起;肺结核的特征为干酪性肉芽肿，两者之间鉴别诊断可通过支气管镜标本活检实现。对于痰涂片阴性肺结核患者,经支气管镜检、BA1.F.TB1.B等手段检出MTB阳性率较高，支气管镜检查同样也可作为肺结核诊断的重要辅助方法CKumar等对712例支气管镜检查患者进行研究，发现116例痰涂片阴性的患者中，88例(75.86%)诊断为肺结核。FreUnd等纳入42例痰涂片阴性但高度怀疑MTB感染患者，使用支气管镜