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2024肺部多发结节的诊断和治疗（全文）摘要CT筛查的开展显著降低了肺癌高危人群的死亡率，同时也提高了早期肺癌的诊断率，包括肺部多发结节尤其是多发磨玻璃病灶的检出。多原发肺癌构成了肺癌的一种特殊类型，以早期腺癌居多，生物学行为较为梢性，虽然病程进展通常较缓慢、少有淋巴结转移，但病灶数量多、分布位置散在仍然增加门临床诊疗的难度。多发肺结节患者往往不能通过手术一次性切除所有病灶，而反复进行外科手术治疗则带来个两难问题，即手术切除病灶给患者带来的临床获益是否大于患者肺功能损失造成的潜在风险。因此，尽管临床工作中常见因焦虑心态而急于进行治疗的多发肺结节患者,治疗指征的把控和治疗方式的选择仍需全面考量。目前针对多发结节介入干预的时机、外科手术治疗的方式和局部治疗的地位仍有较多争议，尚无统一标准。笔者及所在的多学科诊疗团队就临床上积累的肺部多发结节诊疗经验，对肺多发结节的诊断评估、外科手术治疗、非手术局部治疗、靶向和免疫辅助治疗以及临床随访进行了详细评述。【关键词】肺肿相；肺部多发结节；多原发肺癌；多发磨玻璃结节；外科手术；消融!治疗肺癌在全球范国内仍然是恶性肿痴相关死亡的首要因索。多项研究均证实,应用低剂最螺旋CT(1.owdosecomputedtomography,1.DCT)筛杳可显著降低肺癌高危人群的死亡率。1.DCT的应用使越来越多肺部结节在筛查中被发现，由上海市胸科医院发起的一项纳入6717例中国患者的随机对照研究显示，1.DCT导致早期肺癌检出率增加了74.1%,其中，肺部多发结节因其特殊性及复杂性而受到关注。多发肺结节是指肺内存在2个或以上长径均3Cm的类圆形或不规则形病灶，影像学上常表现为若干个含磨玻璃影的结节。根据结节内是否含有实性成分，将其分为纯磨玻地结节(PUreground-grassnodu1.e,PGGN)、混合密度磨玻璃结节(mixedgroundg1.assnodu1.e,mGGN)和纯实性结节；PGGN在纵隔窗上完全消失，mGGN在纵隔物上部分显影，而纯实性结节在纵隔窗上完全显影。磨玻璃样表现的恶性结节病理大多为腺痼，多数GGN的病理性质是非典型腺病性增生(atypica1.adenomatoushyperp1.asia,AAH)和原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS),而mGGN多为微浸涧腺癌(minima1.1.yinvasiveadenocarcinoma,MIA)或AIS。根据结节的性质，可分为良性和恶性，其中良性病因包括感染性病变、结节病、机化性肺炎、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯组织细胞增生症、淀粉样变性等；而恶性病因以多原发肺瘠(mu1.tip1.eprimary1.ungcancer,MP1.C)为主，其中以腺癌最多见，可表现为多发PGGN或mGGN,其次为恶性肿痛肺内转移，较少见病因包括淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴曲、血管肉瘤等。1975年Martini-Me1.amed首次提出MP1.C的概念。2007年美国胸科医师协会（AmeriCanCo1.1.egeofChestPhysicians,ACCP）加入肿瘤卫星灶的概念，将MP1.C定义为：（1）不同组织学类型或不同分子遗传特征，且无N2、N3和远处转移；（2）相同组织学类型，但位于不同肺叶或病灶出现时间间隔4年；而肿瘤卫星灶定义为：（1）相同组织类型；（2）病灶位于同一肺叶，无远处转移。2016年国际肺癌研究协会提出了更多支持多原发病灶的证据，包括肿瘤具有不同的影像表现或代谢摄取、不同的生物标记（驱动基因突变）、不同的生长速率（在有较早影像可供比对的基础上）、无淋巴结或全。转移，而比较基因组杂交技术显示病灶之间具有完全相同的断点支持肿瘤为同一起源.由此可见，MP1.C属于多发结节中的一部分，MP1.C属于病理学诊断，而多发结节属于影像学诊断。我们在临床实践工作中发现，最为常见的是偶然的一次CT常规体检发现肺内存在2个及以上、3cm.以磨玻璃表现为主的多发结节，经影像科、呼吸内科、肿册内科等多学科会诊，排除肺内转移和良性结节，鉴于此类多发结节在临床处置匕仍然缺乏统一的诊疗规范，本文将从评估、手术和非手术治疗、随访的角度进行述评。一、肺部多发结节的评估多发结节需要针对每个结节的危险度进行评估。上海市胸科医院为此专门成汇了由胸外科、呼吸内科、放射科和放疗科专家组成的多学科诊疗团队（mu1.tip1.ediscip1.inaryteam,MDT）对多发结节的危险度逐一进行甄别鉴定。目前国际上参照ACCP指南对单个结节的恶性风险进行评估，即综合临床特征（年龄、吸烟量、肿瘤病史等）、正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography/computcdtomography,PET-CT）结果、活检结果、CT随访来进行危险度（低、中、司评判。但临床实践中，对磨玻璃病灶应用以上标准判断恶性风险的准确性较低，通常采用CT影像学判断其性质。另外，PET-CT对于实性成分8mm的结节和横膈附近小结节灵敏度低，仅作为风险评估的一个参考因素。一项纳入73例多知性pGGN中国患者的研究显示，筛查PET-CT和（或）头颅增强MR1.对多发PGGN患者无显著增益。因此，我们的MDT更多采用临床特征、CT影像学参数和随访过程的变化来综合判断结节的危险度。薄层CT（层厚06251.25mm建议进行三维重建）或者高分辨率CT（层厚0.6-1.25mm,管电压120kVp,扫描矩阵512X512）以及对靶病灶的扫描是诊断过程中必不可少的第一步骤“一项前瞻性多中心临床研究（NCTo4165759）纳入了620例磨玻璃型肺癌患者，结果显示，胸部高分辨CT联合靶病灶扫描在预测磨玻璃型肺腺癌（尤其是1cm和2Cm病灶）病理浸涧程度中有一定的诊断价值，其准确度、灵敏度和特异度分别为83%、82.7%和83.1%。靶病灶扫描后将会获得CT值和病灶大小等参数,CT值对于判断结节性质彳很大的作用。一项对pGGN的回顾性研究显示,薄层CT上测破的病灶最大CT值有助于区分浸润性病变（MIA、浸泡性腺癌）和浸润前病变（AAH、AIS）,前者的平均CT值为（一216±125）HU,后者为（一404±113）HU,P0.01）,并提出一300HU可作为区分浸涧性和浸润前病变的鼓断值，其诊断敏感度和特异度分别为83%和88%o另项纳入494例IA期周闱型肺腺癌患者的回顾性研究表明，非浸润病灶的平均CT值为(-6436±94)HU,而浸润性病灶为(-365.9士11.4)HU,二者差异有统计学意义(P<00001);较高的CT值、实性成分it(conso1.idationtumorratio,CTR)、实性成分大小、肿瘤大小、标准摄取值(Standarduptakeva1.ue,SUV)与浸润性腺癌关联度高，多因素P1.归分析显示，平均CT值和SUV为浸润性独立预测因素。另夕卜，病灶大小和恶性征象也有判断结节性质的作用。一项纳入205个长径V1.Cm的PGGN(包括AAH、AIS和M1.A)病灶的回顾性研究显示，病灶显大径46.5mm、清晰但粗糙的边界提示AIS或MIA的可能大于AAH。同时，病灶大小并不姑唯一的判断标准，有研究显示，一个长径8mm但具布空泡征的GGN病灶可在3年内缓慢生长为一个16mm的纯实性病灶，最终病理显示为浸润性腺癌；而一个K径26mm、大而弥散的pGGN病灶在7年内几乎无任何生长。恶性征象也应纳入重要考量因素，包括分叶征、毛剌征、支气管截断征、空泡征、胸膜凹陷、血管集束征、尤其是结节内血管增粗扭曲改变。除了临床特征、CT影像和再创活检病理，目前也有研究团队正在探索无创液体活检用于判断肺内结节良恶性的价值,包括外泌体RNA测序、DNA甲基化测序和代谢组学等。结合笔者所在团队的诊疗经验，临床上对肺部多发GGN的评估主要参考CT影像。患者提供的胸部CT应包含层厚1mm的薄层扫描图像，一般无需做增强扫描，应尽可能进行三维重建和靶病灶扫描。对于多次进行随访的患者，其靶病灶扫描应聚焦于主痛灶，如方实件成分增加、逐渐增大的病灶也应包括在内，以便与前片对比。选取主病灶时，应结合病灶大小、CTR.形态、恶性征象进行综合考啦；由于考虑为MP1.C的肺内多发结节生长速度可能不致，因此主病灶的选取也应根据每次随访影像做动态评估。符合以下特征的GGN病灶往往需要重点关注，对应病理浸涧程度可能为MIA或浸润性腺癌：（1）最大径>8mm,边界清晰、粗糙，且包含其他高危因素；（2）CTR>25%,局部CT值高于一450HU,病灶内部密度不均；（3）病灶内有血管穿过，或出现空泡征、胸膜凹陷征等；（4）以囊腔样结构为主，出现费壁毛糙、不规则增厚；（5）随访过程中进行性增大、密度增加。而边界不清、分布弥漫、随访过程中病灶曾缩小、位置游走变化或彳纵隔淋巴结钙化的病灶则考虑良性的可能性更高。评估为高危的病灶需观察后续随访时病灶的生长速度和形态变化，择期进行临床干预。二、肺部多发结节的外科手术治疗1 .手术指征：当评估高危结节需要临床干预治疗时，外科手术为首选方式。术前应进行常规评估，包括有无纵隔淋巴结和全身转移。应根据PET-CT或超声支气管镜评估纵隔淋巴结情况，若N2淋巴结阳性则不推荐手术治疗；当N2淋巴结阴性时，则根据患者病灶位置、心肺功能及体力状况决定手术方案,优先处理主病灶。有研究证实MP1.C经手术治疗有较好的预后。有研究纳入142例多处病灶手术切除后的MP1.C患者，总体5年无复发生存(rccurrcnce-frcesurviva1.,RFS)率为73.9%,5年生存率为83%,其中多发亚实性病灶(包括pGGN和mGGN)患者5年生存率达到100%。一篇比较双原发肺癌与单原发肺鹿的回顾性研究显示，双原发肺癌病灶组织学分型为I期的患者数版和TNM分期分为I期的患者数量均显著多于单原发肺癌(PvOQO1.),外科手术是其预后的独立影响因素之也有学者认为尚不能区分MP1.C较好的预后是由于外科干预或是疾病本身较为惰性、结局良好所致。尽管有研究者对多发GGN病灶进行外显子测序后发现有部分病灶为同一起源、证实GGN病灶可发生肺内转移，这一转移行为可能是通过肿瘤细胞经气腔发生播散，对临床预后的影响有待商榷。回顾性统计分析显示，与不含磨玻璃成分的肺癌病灶比较，含力.磨玻璃成分的病灶平均体积倍增时间显著延长(分别为177和725d),疾病进展缓慢C有研究纳入了795例含有磨玻璃成分的肺癌患者，结果显示，PGGN和部分实性结节在5年内增大至2mm以上的概率分别为14%和48%,在5年内实性成分增长至2mm的概率分别为2%和22%。2 .术式:目前对于MP1.C的手术方式无统一标准。2013年ACCP指南推荐在可行的前提下，对所有怀疑恶性的多发磨玻璃病灶进行亚肺叶切除。不推荐行全肺切除。一项研究纳入了26例同时性MP1.C患者，其中11例接受了全肺切除术，最终全肺切除术后患者5年生存率仅为27%,而采取其他术式的患者5年生存率为71.1%o对于第二原发肺癌，二期接受全肺切除的患者5年生存率(20%)低于肺叶切除患者(57.5%,P=O.OO1.)o尽管对于肺叶切除和亚肺叶切除的选择尚有争议，对于MP1.C尤其是以GGN为主的患者，亚肺叶切除的应用越来越广泛°一项II期临床研究JCOGO804显示，病灶2cnCTR0.25.以磨玻璃为主的早期肺癌患者接受亚肺叶切除后，5年RFS率达到99.7%且无局部复发事件，其中82%为楔形切除。另一项In则随机化临床研究JCOG0802纳入1106例肿瘤最大径<2cm、CTR>0.5的可疑非小细胞肺瘠患者，结果显示，肺段切除组的患者5年生存率(94.3%)高于肺叶切除组(91.1%,P=0.0082),5年RFS率差异无统计学意义，但肺段切除组术后的局部红发率(105%)高于