2024缺血性卒中脑细胞保护科学声明要点（附图）.docx

2024缺血性卒中脑细胞保护科学声明要点（附图）急性缺血性卒中（AIS）的治疗核心是挽救缺血半暗带的脑组织。早期再灌注治疗是目前为止被循证医学证实的最有效的治疗方法，但仍有至少一半的患者可能由再灌注损伤导致预后不良。另一个极有希望既能挽救缺血半暗带，又能防止再灌注损伤的治疗措施，是针对缺血级联反应的脑细胞保护。美国的卒中治疗学术产业蒯桌会议（STA1.R）,每两年召开一次专项会议，就AIS的临床研究进行探讨CSTAIR的系列科学声明对促进卒中后脑细胞保护研究，起到了极大的推进作用。与此同时，针对缺血性卒中脑细胞保护的新理论、新观念、基础研究和大型临床研究不断涌现，从研发、转化、临床研究到实际临床应用，都为相关领域工作者带来了新的机遇和挑战。在此背景卜，中国卒中学会于2023年4月正式成立了“脑保护学术圆桌会"（CARE）,组织专家就缺血性卒中的脑细胞保护撰写了本科学声明，并在中国卒中杂志第19卷第8期发表。一、脑细胞保护的概念转变20世纪70年代，针对脑缺血的保护被称为神经保护，主要强调对神经元的保护。随着相关研究的不断深入，研究者提出了脑细胞保护并不仅限于对神经元的保护，而是应该包括对椎个神经血管单元保护的概念。2019年，STA1.R联盟在其科学声明中明确提出从神经保护到脑细胞保护的建议。2023年，美国心脏学会/美国卒中学会发布了科学声明：神经血管组在大脑健康和认知障碍中的关键作用，阐述了神经血管组学在脑健康和认知功能中的重婴性，进步深化了脑细胞保护概念中国卒中学会发布的中国脑血管病临床管理指南（第2版）中，也明确提出用脑细胞保护代替原有神经保护的概念。2024年，中国卒中学会提出声明：鉴于神经元、血管和神经胶质细胞之间的紧密关联及其在疾病发展过程中的相互影响，推荐将脑细胞保护作为更加全面、综合的概念以及整体的治疗策略，代替传统的“神经保护”一词，以涵盖更广泛的治疗对象和干预他围，为更多患者提供更为全面和个体化的治疗手段。二、脑细胞保护的治疗靶点1 .经典靶点（1）兴奋性毒性：N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）过度活化驱动钙离子内流，并生成大量一氧化朝，可加剧神经元死亡。丫皴基丁段A型受体（GABAAR）通过抑制钙离子内流对抗兴奋性毒性。调控NMDAR与GABAAR活性对抑制兴奋性毒性、控制皮质传播性抑制、优化再濯注损伤修复极其重要，并需关注无复流现象对治疗效果的影响。(2)辄化应激：活性氧/活性轨的过地产生可加剧细胞损伤，而抗氧化剂的应用可减轻氧化应激反应。(3)神经炎症：小胶质细胞、外周免疫细胞浸涧等因素也参与脑组织校死的进展。抗炎药物的使用有助于减轻炎症反应。尽管大量动物实验表明，上述经典靶点可有效减少卒中动物模型的脑梗死体积并改善其功能结局，但截至目前，相关In期临床研究多以失败告终。因此，开发出临床上切实有效的脑细胞保护治疗方案仍然是一项严岐的挑战。2 .新靶点的探索研究者不断针对系列新靶点进行相关研究，并从传统的脑细胞保护靶点转向更匕游、更广泛的领域，包括小核糖核酸(RNA)、践白质修饰等，即不局限于脑细胞保护的特定环节或药物靶点，而是关注脑细胞保护的蟋体病理生理过程，从更深层次、更广泛的角度探索脑细胞保护机制“(1)非编码RNA:可通过与蛋白、DNA和RNA相互作用，参与多种细胞活动(如细胞凋亡、氧化应激、炎症反应和血管生成等)，有望作为新型的AIS脑细胞保护药物，尤其是环状RNA,在组织中显示出高度的时空特异性，有嗯成为AIS的潜在治疗靶点。(2)多靶点保护：通过影响缺血级联反应的多个方面，包括兴奋性毒性、氧化应激和神经炎症等进行多个层面进行干预，实现多重效应终点。此外,由中医药多组分、多途神、多环节、多靶点的协同作用引巾出的“以药试靶”、“以蛆方”、“态靶结合”等观点，也是一种多靶点保护新模式，拥方巨大的发展潜力。中国卒中学会提出声明：缺血性卒中的脑细胞保护除关注经典靶点外，还应加强对潜在的新靶点从基础到临床的转化研究；呼吁开展更多从单靶点到多靶点联合保护的深入研究；呼吁开展针对中医药的系列高质最临床研究。三、缩小临床转化鸿沟的探索1 .高质垃临床前研究STAIR联盟系列科学声明提出三大原则：将临床前研究分为I、n、m期，其中U1.期临床前研究要求多中心、完全百法、随机对照、前瞧性研究设计，以及样本届足够大，以最大限度地模拟真实临床环境；在再灌注基础上实施脑细胞保护治疗；从单一杷点转变为多靶点的脑细胞保护治疗。与此同时，英国国家3Rs中心也发布了相关的动物实验：体内相关的实验报告指南。2 .卒中临床前评估网络卒中临床前评估网络(SPAN)(https:/spannetwork.org/)采用了新颖的多臂、多阶段方案设计，对所有研究项目均采用标准化实险协议及标准操作程序(SOP),并对研究人员进行专项培训。进行具体实验设计和执行实验方案时，研究者需遵循以下关键准则和步骤，以确保研究的严逐性与合理性、结果的可信度与可重复性，从而完成高质量、高精度的临床前研究：(1)在实验设计阶段，研究者需遵循STA1.R联盟系列科学声明/动物实验：体内相关的实鼎报告指南提供的详细理论假设、临床前um期方案、预期结果、实验流程等，旦对其他不可控的干扰因素进行了解释说明0(2)选择临床前效应评估时，将实验的基础机制体现在终点结同评估上；计算样本后时，需考虑标准偏差并进行合理的先验计算，过大的样本俄并不一定会带来更好的结果；筛选样本时，还需要严格符合预先规定的客观标准，以减少对结果的选择偏倚。(3)在实验过程中，研究者需咫彻随机盲法原则，并实施多中心独立重复研究。(4)将动物模型最大限度地再现于临床情景，提高模拟率：建立合理的动物模型；选择合适的动物种类；考虑年龄、性别、共病等因素;统一标准化参数；明确给药时间、方式及剂量效应关系；关注动物昼夜节律；选择全面的终点结局评估标准进行疗效评估，包括神经功能、神经影像学、行为学等评估。中国卒中学会提出声明：呼吁参照SPAN理论和设计开展缺血性卒中的临床前研究，尤其强调多中心、严格苜法、合适样本量、多模式动物、多维度终点评估的临床前研究，以提高转化效率。四、脑细胞保护的临床研究1.启动时机(1)院前启动(超急性期脑细胞保护)FAST-MAG研究开发并验证了可用于评估院前脑细胞保护治疗的方法和院前急救的实施流程.RIGHT-2显示，经皮硝酸什油贴剂与安慰剂相比，并未改善患者的临床预后；进一步的亚细分析显示，早期予以经皮硝酸甘油贴剂可能使脑出血患者预后恶化。MRASAP公布的初步结果提示，院前给予经皮硝酸I1.油不能改善疑似卒中患者的临床预后。FRONTIER研究提示，在卒中进展早期(院前)提供脑细胞保护治疗是可行的。(2)院内启动时机非血管再通患者的脑细胞保护治疗SAINTI研究显示出了2,4-硫苯基-N-叔丁基硝基酮(NXY059)改善卒中患者临床预后的积极作用，但SAINTI1.结果并未显示出NXY治疗方利于改善患者的90dmRS评分。TASTE研究结果显示，卒中后90d,依达拉奉右欧醇注射液对主要结局的疗效优于依达拉奉。TASTE-S1.研究结果显示依达拉奉右皮醇舌下片相比于安慰剂，可显著改善A1.S患者的预后，而且安全性良好。血管再通治疗前后的脑细胞保护AGA1.N研究提示了不同的给药方式作用效果可能不同。ESCAPE-NEXT研究结果提示Nerinetide(NA-I)联合血管内治疗(EVT)相较于单独EVT治疗，不能改善患者fg后。TASTE-2研究已完成全部患者随访，其主要结果将在2024年第16届世界卒中大会上发布。中药脑细胞保护一项多中心、双百临床RCT的主要结时显示试验组患者28d的卒中复发率更低；次要结局显示试验蛆患者28d预后较好，但该研究未进行更长时间(90d)的临床预后观察。国内另一项开放性、盲法评估终点的RCT结果提示，静脉给予银杏内酯更有可能获得良好预后C(3)慢性期脑细胞保护一项多中心联合的11期RCT证实了自体骨髓单核干细胞的安全性；另一项Rc则未观察到发病两周内的卒中患者明显获益于自体间充质r细胞治疗。RESTOREBRAIN结果显示S44819并未改善AIS患者发病90d的不预后，但为卒中恢复期的药物治疗提供了潜在靶点和方向。2 .用药方式静脉及口服给药为目前常用且常规的给药方式，舌下给药也显示出良好的应用前景。其他新型的给药方式，如经公给药、皮下植入、纳米颗粒、水凝胶等，目的在于使药物在局部发挥作用，在增加药物生物利用度的同时诚少药物的全身不良反应。目前，药物通过上述给药途径未显示出更好的脑细胞保护作用，未来仍需更多的临床研究进行探索（表1）。«1日前启用的以及0合新更生物材料催生的新型片药方式绘药方K徐药轴点代表药物舌下绐用药力飨安全.M效也迪电免首过效应.对口宸财股有一定JW熊性俊达依右兴雄舌下K口版纶药用何方笺安室：存在黄过效应.生物利用度他.不选用于塞Ii和a速聘由的就忠神的芬戈夫谑Kf1.R要公网.尼现地平睇赚雄药就免70过奴应.延长包林在体内的半衰期侵入T1.药制发楫作用受眼于他尿A和药梅分子种大和大小依这拉奉右魏注射用浓溶液.第旭B用注射液÷ffie机内注射即时起效加鳏作用戏免黄过效应，会引起局部拜福第音肌肽秋林给药通过介入治疗作用于翕灶局部充免药切引起的全身反应侵入吟井友立彳（知第G.栓塞出It）国内蛤药不经应整加Q岫那发界作用M夕用物的全身反应：侵入性多金黑复腰砧M米团St赎内a接纶药作用于J8Wti就少全身药物反应：侵N!.并发疝*干也胸汨疔ii：-A+此啜工内容.3 .邛药物脑细胞保护的研究进展(1)远隔缺血适应(RIC)：多项临床研究对R1.C治疗不同类型缺血性脑血管病患者的安全性和有效性进行了探索。(2)低温脑细胞保护治疗：实验性和局灶低氧脑损害模型相关研究均提示低温具有显著的神经保护作用。另外，针对后循环A1.S机械取栓后患者低温治疗的安全性、可行性及初步有效性，也正在进行相关研究。(3)机械血流量增加【如体外反搏(ECP):多项研究结果显示ECP治疗安全且有效，可改善患者的大脑中动脉血流速度、神经功能及善缺血性卒中伴发的自主神经功能障碍，(4)蝶腭神经节(SPG):有临床前研究表明，剌激SPG可以使大鼠皮质血管舒张，改善脑局部缺血，降低梗死体积。一项RCT结果显示，对于发病24h内未接受再灌注治疗的前循环缺血性卒中患者，接受SPG或假刺激的3个月的临床预后差异无统计学意义，但是皮质受累患者的结时优于其他部位病变者。另一项RCT显示，对于发病824h且未接受再灌注治疗的前循环卒中患者，在皮质受累患者中，SPG组3个月临床结局改善，旦刺激强度和预后之间存在着倒U形的剂成反应关系，低-中强度的剌激预后更好。中国卒中学会提出声明：多靶点机制的脑细胞保护剂临床疗效总体上优于单一机制药物，呼吁开展更多高质时的多靶点脑细胞保护药物临床研究；积极开展非药物类脑细胞保护研究以及药物叠加非药物的综合脑细胞保护研究；积极开展多时相的联合脑细胞保护研究；临床上按照相关指南积极使用已经获得临床研究证据的脑细胞保护措施。五、小结对于改善缺血性卒中患者预后，脑细胞保护治疗仍然是重要且有前景的治疗方法之丁大量的临床前研究和初步临床研究结果提示脑细胞保护药物具有广泛的应用前景CA1.S脑细胞保护治疗要积极探索更多新靶点，尤共要特别关注多靶点综合及联合干预等方法；呼吁关注和探索不同药物、不同给药方式的差异，同时要兼顾并进一步推进非药物治疗；参照STAIR和SPAN策略进行多中心