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2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展(全文)摘要随着非小细胞肺癌发病率及病亡率的增加，如何延缓疾病的进展并延长患者的生存期成为现在研究的重点和难点。转移是肿瘤发展过程中不可避免的环节，并显著膨响患者的中位生存期。因此，预测转移的发生并进行预防性治疗是改善非小细胞肺癌患者预后的垂要途径。有研究者关注到，细胞蕉亡是一种可同时在正常组织与肿瘤细胞中表达的程序性细胞死亡方式，并在不同的肿瘤类型中表现出截然不同的生物学作用。本文概述了细胞焦亡的不同激活途径和应用价值，重点总结r细胞焦亡在非小细胞肺癌转移中发挥的双重作用，结合非小细胞肺癌脑转移的研究内容进行分析，认为细胞焦亡可能参与肿瘤的定向转移，以期为细胞焦亡与非小细胞肺癌转移之间的相关性研究提供新的思路。关键词：粕，非小细胞肺；肿瘤转移，研究；细胞焦亡在我国人群中，肺癌在所有恶性肿瘤中发病率位居第一位。根据病理学分类,其可分为小细胞肺癌(sma1.1.ce1.1.1.ungcancer,SC1.C)和非小细胞肺旃(non-sma1.1.ce1.1.1.ungcancer,NSC1.C),其中约85%为NSC1.Co肿痫细胞的转移是指通过侵犯周阳组织、血液、淋巴管等途径扩散至其他器官，并构建新的生存环境继续生长的行为，恶性肿痴的转移是治疗效果不佳及预后不良的主要原因C一些文献报道，细胞焦亡可能影响肿病细胞的发生发展，井有成为预后标志物及治疗靶点的潜力。笔者通过概述细胞焦亡的激活途径、特征及其与NSC1.C转移之间的研究进展，为提前预测及干预NSC1.C的转移、评估预后及临床治疗提供新的启示。细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式(programmedce1.1.death,PCD),常见的细胞程序性死亡包括细胞凋亡、自噬、铁死亡等，其主要作用为维持体内的稳态平衡。细胞焦亡是种炎症性PCD,主要过程为炎症小体激活天冬残酸蛋臼水解懒Caspase)家族中的Caspase-I,或通过脂多糖(1.ipopo1.ysaccharide,1.PS)激活Caspase-4511,Caspase家族活化后裂解GaSdermin家族蛋白，后者在细胞膜上形成孔洞，最终细胞不断洙大导致细胞膜破碎后释放细胞内容物，激活炎症反应。随着研究的不断深入，一些研究发现细胞焦亡参与肿痼、哮喘、心血管疾病等多种疾病的进程。细胞焦亡概述一、细胞焦亡的激活途径研究表明，细胞焦亡可被多种途径激活，而其关键环节为Caspase家族对Gasdcrmin家族能白的选择性切割，根据不同的Caspase家族成员分为经典焦亡途径和非经典焦亡途径。细胞焦亡经典途径的起点是病原体相关分子模式(PathOgen-associatedmo1.ecu1.arpattern,PMP)和损伤相关分子模式(damage-associatedmo1.ecu1.arpattern,DAMP)通过模式:识别受体(patternrecognitionreceptor,PRR)与炎症小体相互识别C具有N端CaSPaSe招募结构域(caspaserecruitmentdomain,CARD)或Pyrin结构域(Pyrindomain,PYD)的炎症小体在与PAMP和DAMP反应后可活化半胱氨酸蛋白陶-1前体形成Caspase-I0CaSPaSe-I在激活后通过选择性切割焦孔素D(GSDMD),使其N端序列与细胞膜反应形成直径约1.2nm的膜孔，破坏细胞膜的完整性，导致细胞不断涨大至胞膜破裂，释放细胞内容物和白细胞介素(I1.)-18和I1.-I等细胞因子，募集炎症细胞以激活炎症反应。同时，GSDMD可诱导I1.-I和I1.-18等炎症因子的分泌。有研究报道，人源性CaSPaSe-4/5及鼠源性Caspase-I1.可通过识别结合革兰阴性杆菌表面的1.PS激活细胞焦亡的非经典途往。Gasdermin家族很门可被Caspase-3/8及中性粒细胞丝纸酸蛋白能E1.ANE激活，最终引发细胞焦亡。二、GaSdermin家族蛋白是发生细胞焦亡的关健Gasdermin家族蛋白是一类具有成孔活性的保守蛋白，在人类的基因组中包含GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME.DFNB59,除DFNB59夕卜，均可诱发炎症小体释放和细胞焦亡。起初，细胞焦亡被定义为只依赖于Caspase-I的细胞死亡方式，Caspase-I的激活诱导I1.-18和I1.-I的成熟，并通过在胞膜形成孔洞促进细胞因子的释放。后来的研究发现，GSDMD是CaSPaSe-I/4/5/11作用的直接底物，在细胞焦亡中发挥重要的作用。因此，GanyZZi等提出，细胞焦亡是一种通常但并不总是由Caspasc懒激活，却显著依赖于Gasdcrmin家族蛋白的程序性细胞死亡方式。通过N端与C端紧密结合形成的GSDMD自抑制状态可限制N端的功能活性，N端的识别激活可导致细胞膜孔洞形成，从而引起细胞焦亡。因此，人们认为GSDMD是细胞焦亡的关键效应分子。最近的研究表明，GSDM家族的其他蛋臼如GSDME、GSDMA等同样可参与细胞焦亡的发生C细胞焦亡与NSC1.C转移的相关性细胞焦亡在肿瘤转移中的作用像一把“双刃剑”，因具有两面性而存在争议：一方面，细胞焦亡的结局是细胞膜破裂释放大房炎性细胞因子，激活强烈的炎症反应，并诱导免疫细胞浸润，形成炎症肿瘤微环境，促进肿瘤的生长和转移，并引起肿痛的免疫逃逸现象.另一方面，细胞焦亡可通过多种途径抑制肿粉细胞的发生发展，改善肿瘤患者的预后。因此，细胞焦亡与肿痛发生发展之间的关系并不确切，在此以NSC1.C为例，探讨细胞焦亡与肿痛转移之间的关系。一、细胞焦亡对NSC1.C转移的促进作用GAo等的研究发现，在肺腺癌中，GSDMD的高表达通常与肿病的侵袭性有关，可显著影响肿瘤大小、促进其淋巴结转移，GSDMD蛋白在癌旁组织中的表达水平显著上调，其机制可能为抑制EGFR/Akt信号通路，而此现象仅在肺腺癌中出现，在鳞癌中未发现此现象。N1.RP3炎症小体与细胞焦亡密切相关，最近研究发现其可促进髓源性抑制细胞(mye1.oid-derivedsuppressorce1.1.,MDSC)向肿瘤细胞聚集，从而抑制抗肿痂T细胞免疫反应。慢性炎症蛆成的微环境对肿瘤的发展起到至关重要的作用，慢性炎症激活的未成就愉样细胞及调节性T细胞可抑制肿瘤相关特异性免疫反应，促进肿痛的转移。肿痴的病理组织中常可见炎性细胞浸涧，炎性细胞的过度表达和丰度可能提示肿痢血管生成及预后不佳等不良结局。细胞焦亡会稀放出大量的炎症因子，在肿掰组织中形成炎症微环境，为NSC1.C的转移提供有利条件。同时，细胞焦亡所释放的炎症因子可募集肿痛相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophage,TAM)和MDSC抑制T细胞的抗肿解反应。Traughber等的研究发现，敲除GSDMD肺痼模型小鼠比野生型肺癌模型小鼠的肺部病灶数址和肿瘤的转移均明显减少。在NSC1.C细胞中，GSDMD可上调PD-1.1.的表达水平，促进肿珊的免疫逃逸现象，因此，GSDMD的高表达可能促进肿病的转移，导致患者的生存率下降二、细胞焦亡对NSC1.C转移的抑制作用细胞焦亡释放的高迁移率组俄门B1.(highmobi1.itygroupbox1,HMGB1.)及炎症小体可诱导树突状细胞和抗肿瘤T细胞的活化，抑制肿瘤细胞的增殖及转移.延龄草、酯岭毒配基等可通过ROSNF-BN1.RP3GSDMD信号轴触发CaSPaSe-I依赖性焦亡，抑制NSC1.C的转移。以上的研究表明，细胞焦亡在部分肿瘤中可激活周围组织的免疫反应，直接或者间接地抑制肿瘤的转移，从而改善患者的预后情况。Yokoyama等发现，分泌球素白3A2(Secretog1.obin3A2,SCGB3A2)可直接与多配体蛋白聚糖I(SyndeCan-1,SDC1.)相互作用，促进1.PS进入蛋白庾，使CaSPaSe-II/N1.RP3通路上调，促进路易斯肺癌(1.ewis1.ungcarcinoma,1.1.C)细胞焦亡的发生，显著抑制肺癌细胞转移。HUang等的研究发现，在肿痛组织中，细胞焦亡的效应蛋白GSDME高表达的肺癌患者淋巴结转移减少，术后生存时间得到延长。内源性GSDME可以促进NK细胞和CD8+T淋巴细胞的激活，增强肿痛相关巨噬细胞的吞噬能力，被认为是一种对肿病具有抑制作用的肿痛抑制因子。Gasdermin家族蛋白是参与细胞焦亡的重要底物，通过总结现有的研究结果，笔者认为GSDMD的高表达常与NSC1.C的增殖与转移相关，可能提示不良预后。相反，GSDME被证实更倾向于肿痛抑制。因此，细胞焦亡的关键执行景白Gasdermin家族在肿胸转移中的作用机制并非单一,其表达情况所提示的预后结局尚不明确，筋要更多研究来证实其在NSC1.C中的具体作用。细胞焦亡与脑转移一、NSC1.C脑转移是当前治疗的难点脑转移是肺癌患者死亡的主要原因之一，15%43%的NSC1.C患者在初诊时同时发现脑转移，NSC1.C患者在病程中脑转移的发生率达20%50%。由于脑转移痛位于皮层卜,难以获取样本及手术切除，同时因血脑屏障的存在，导致化疗药物在脑部很旌达到合适的血药浓度，NSC1.C脑转移患者疗效及预后极差。因其高度侵袭性及现有医疗手段难以治疗的特性，根据分级预后评估(gradeprognosticassessment,GPA)NSC1.C脑转移患者的中位生存期仅为7个月。有研究证实，脑转移的发生可能与CXC1.12/CXCR4等趋化因子信号通路相关。No1.te等通过转聚蛆测序技术(RNAsequencing,RNA-seq)发现，在肺癌脑转移样本中存在30种过表达基因，其中25种与肺癌患者的预后密切相关，这些基因包含参与细胞黏附、细胞骨架重排、细胞间连接形成与破坏及肿痛发生。当肿瘤细胞进入澳内后，可与星形胶质细胞之间发生相互作用形成脑纤维化肿瘤微环境，促进肿病细胞的生长与增殖，不利于进行免疫治疗。因此，提前预测脑转移的发生，并进行预防性的治疗或许可以显著延长患者的中位生存期。二、细胞焦亡与脑转移的潜在关系肺癌的脑转移是一个多步蛛的过程，其中关键环节为循环肿瘤细胞侵入、黏附脑微血管，通过血脑屏障外渗并定植于脑实质中。彳了研究证明，神经元细胞发生焦亡后所产生的I1.-18可能会增加血脑屏障的通透性，有利于肿痛细胞向脑内转移C此外，细胞焦亡产物I1.IB可活化转化生长因子-P活化激酶1(transforminggrowthfactor-activatedkinase1,TAK1),提高磷酸化TAK1.(Phosphoiy1.atedTAK1.,p-TAK1.)和炎症小体N1.RP3的表达水平，促进神经元细胞焦亡及血脑屏障的破坏。在肥胖小鼠脑干中，TAK1.可诱导I1.-18与内皮细胞上的I1.-18受体相互作用，从而导致内皮功能障碍，可能会促进循环肿瘤细胞侵入脑微血管。尽管既往无明确报道细胞焦亡的发生与肿瘤脑转移之间的相关性，但我们猜测细胞焦亡可能通过影响与破坏血脑屏障，促进NSC1.C的脑转移，其分子通路及生物学机制还有待进一步探索.细胞焦亡在NSC1.C中的应用细胞焦亡与NSC1.C的发生与发展万关，并参与多种抗肿痢药物的作用过程，目前NSC1.C的治疗手段主要是手术、化疗、靶向治疗等，越来越多的研究表明，细胞焦亡参与了部分抗肿瘤药物的作用途径，甚至可促进其抗肿痛作用，它在肿痛的治疗及预后评估中具有极大的潜能.但细胞焦亡同样可以通过鞋放炎症因子促进炎症微环境的形成，从而对患者的预后造成不良的影响，因此，细胞焦亡的发生在肿瘤患者中可导致不同结局，其中的相关机制尚不明朗。一、细胞焦亡的诊断及预后价值研究表明，细胞焦亡的关健Gasdermin蛋白家族，其中多种蛋白,如GSDMC>GSDMD、GSDME等可作为NSC1.C诊断和预后的潜在标志