2024癫痫性猝死的病理学研究进展要点（全文）.docx

2024撅痫性猝死的病理学研究进展要点(全文)癫痫是一种严重危害人体健康的神经系统常见疾病，死亡风险较健康人群显著增高1,主要死亡原因包括猴痫性猝死(SUddenUneXPeCteddeathinepi1.epsy,SUDEP)、赧痫持续状态、意外伤害、自杀等2,3。SUDEP的定义为“癫痫患者发生的突然的、意料之外的、目击或未H击的、非创伤性和非溺水性死亡，该死亡存在或不存在撅痫发作证据，且排除有记录的癫痫持续状态，同时尸检不能揭示死亡的毒理学及解剖学原因”，确定的SUDEP诊断需要尸检结果支持4oSUDEP发生的病理生理学机制目前尚不清是。SUDEP的动物模型研究结果表明，不同机制产生的撇痫发作发展为SUDEP最终经历共同的病理生理学途径,即通过脑干呼吸网络，包括杏仁核卜.行投射纤维的激活、二氧化碳化学感受擀的抑制、脑干扩散去极化、5-羟色胺和腺件功能障碍及其他尚未确定的机制5,导致致命的呼吸暂停。反复的癫痫发作可能会增加SUDEP的发生，因此，研究SUDEP的病理学特点方助于深入了解SUDEP的发生机制C搁痫常见的组织病理改变包括海马硬化、皮质畸形、局灶性皮质发育不良和低级别脑肿瘤等6。许多与癫痫相关的病理学发现仅在显微镜F可见，如轻度或非典型的海马硬化、颗粒细胞分散和海马苔辩纤维发芽7,是癫痫相对特异的继发性病理学改变。SUDEP病例中存在轻度皮质发育畸形(ma1.formationsofcortica1.deve1.opment,MCD),特别是神经元移行异常引起的畸形（轻度MCDn型）8等微观病理学改变。反复的掘痛发作可以启动分子学和细胞学的系列变化，导致大脑结构发生改变，如神经元丢失、胶质增生9、微胶质增生、炎性反应10、血脑屏障破坏11、血管变化和轴突重组等12,13。这些改变常见于局灶性撷痫发作的致痫区，但尸检发现大脑皮质、丘脑和小脑也有上述异常14,提示大脑发生了“病理性”的修复过程，这种具有协同作用的病理性改变，进一步改变了城痫的发作阖值，如星形胶质细胞增生可以进一步促进癫痛的发生9。边缘叶或施叶减痫发作时，中枢性自主神经网络和心肺中枢如岛叶、前额叶、海马和杏仁核等异常放电，通过神经传导束兴奋或抑制下丘脑、脑桥和延储15,16,导致发作性自主神经症状，如尿急、尿潴留和心率变化17。SUDEP是否存在掘痫相关脑损伤的特定模式，这种模式是否与SUDEP的发生相关仍需进一步研究。我们分别以“癫痫性猝死”“神经病理学”“心肺病理学”“尸检”“suddenunexpecteddeathinepi1.epsy""neuropatho1.ogy""cardiopu1.monarypatho1.ogy*autopsy为检索词，在“万方医学”“中国知网"''Pubmed''数据库（检索时间为2000年1月1日至2023年10月IR）进行文献检索，现就SUDEP的病理学改变综述如3以提高临床医生的认识。一、SUDEP的神经病理学研究SUDEP相关的宏观神经病理学改变多为急性创伤性脑损伤或自发性脑内出血18,19o在一项SUDEP系列研究中，52%的SUDEP患者存在肉眼可见的损伤（陈旧性创伤性损伤占17%,海马硬化占21%,皮质畸形占15%）19。一项针对145例SUDEP患者的病理学研究发现：全面性癫痫患者很少布神经病理学异常，在症状性和局灶性赧痫中神经病理学异常较常见，约半数症状性和局灶性癫痫患者存在掘痫相关异常，如脑挫伤、陈旧性脑梗死、皮质发育不口和海马异常（包括不对称、体积减小和旋转异常）；28%的SUDEP病例存在轻度脑肿胀、脑垂量增加，可能与癫痫发作导致的血管源性水肿有关；89%的SUDEP病例存在显微镜下才可以发现的神经病理学异常，如皮质发育不良、血管畸形、肿瘤和海马硬化，且左侧海马硬化更常见19。目前与SUDEP相关的微观神经病理学研究相对较少，主要是针对分子学和细胞学的系列变化。SUDEP尸检中常见的组织病理学改变为急性嗜酸性神经元改变，主要涉及海马CA1./F丘区，还可见于卜丘脑、大脑皮质和皮质卜区域19,免疫组织化学法可见海马神经元大地表达热休克蛋白-70和缺氧诱导因子-1.,提示神经元发生急性非特异性损伤20,21,可能与过去6h内（而不是癞痫发作当时）发生的急性缺气和（或）兴奋毒性细胞应激有关。在SUDEP患者和SUDEP高危人群中，可观察到涉及中枢自主神经和参与呼吸控制的脑结构和网络的变化，包括岛叶皮质、前额叶皮质、海马、杏仁核、丘脑的灰质体积及小脑、脑T的容积变化。关于SUDEP神经病理学改变的研究主要集中在海马、杏仁核、脑干，也彳丁小脑、丘脑、皮质区异常的报道，包括一些宏观改变及微观神经病理学异常“免疫蛆织化学或分子层面的研究有望进一步揭示SUDEP发生的病理生理学机制220（一）海马海马硬化是SUDEP常见的神经病理学改变】9,23。还有一些海马异常包括齿状I可过度回旋、齿状I可发育不良、颗粒细胞双层化、下丘折棒异常和海马旋转不良，均与伴有热性惊厥史的儿童（患儿年龄1岁）猝死相关24,25,26海马旋转不良是一种解剖学的发育异常，23%的健康人群存在上述海马异常，且多在左侧海马27。ThOm等19发现，9.7%的SUDEP病例尸检存在海马旋转不良。颗粒细胞分散可能是婴儿猝死综合征的一种形态学生物标志物，颗粒细胞分散常见于伴海马硬化的成年须叶麴痫患者，也是其比较特异性的病理学改变7。在145例不伴海马硬化的SUDEP病例中，有4%的病例可见颗粒细胞分散19.在定量MR1.研究中，SUDEP病例和SUDEP高风险患者右侧海马和海马旁回内灰质体积增大22,这可能会导致慢性、不对称的交感神经活性增高，从而增加SUDEP的发生风险，灰质体积增加可能代表胶质增生，是脑对损伤的反应，可导致神经元和突触功能的改变28o通过对SUDEP病例进行热休克能白70（hotshockprotein70,HSP-70）和原癌基因蛋白（C-JUn）免疫组织化学研究，发现海4阳性标记神经元数目明显.增多，提示这些前景白是SUDEP患者海马神经元损伤的潜在生物标志物20。此外，海马具有高水平的5-羟色胺能神经支配.一项与SUDEP风险相关的癫痫患者队列研究发现，与对照组相比，SUDEP患者中颍叶癫痫伴海马硬化病例的海马亚区5-翔色胺转运景门(serotonintransporter)值较高，这支持了SUDEP病例中存在边缘系统血清素能网络改变的观点29。SUDEP患者的海马神经元在缺辄反应中，缺氧诱导因子-IQ和血管内皮生长因子表达上调，但与对照组相比没有显著差异21。未来，需要对海马病理学和病变侧别等特点进行更系统的分析，以进一步探索SUDEP的发生机制。(二)杏仁核杏仁核一直是SUDEP的主要研究区域。杏仁核是一个与脑干呼吸有直接和间接联系的核曳合体，参与了糠痫发作自主神经功能障碍的形成，杏仁核的异常激活可导致施痫患者中枢性呼吸暂停和猝死28,30。杏仁核的中央核及脑干心肺核与其他自主核相连，因此，潜在的杏仁核病理改变可能与SUDEP的发生相关。基于体索的形态测®MRI研究发现，SUDEP患者的双侧杏仁核、内嗅皮质、海马旁回和骈月氐体下皮质体积增大,且右侧更为显著22。体视学研究结果证实，与非掘痫对照组相比，SUDEP患者的杏仁核外侧核神经元密度显著降低，星形胶质细胞密度增高31,中央核无明显改变，这种现象在左侧杏仁核更为突出。但是,最近的一项病理学研究未能证实SUDEP患者的杏仁核外侧核、基底核和副基底核的星形胶质细胞群以及小胶质细胞密度与对照组存在显著差异32。杏仁核富含调仔神经元活动的神经肽，在麴痫发作后可出现短暂耗竭。SUDEP的尸检研究发现，杏仁核亚核中的3种神经肽("丙肽、神经肽Y和生长抑素)的总体水平较低，以甘丙肽最为显著，神经肽的减少可能与发作期杏仁核功能障碍和自主神经症状相关。项定量免疫组织化学研究结果显示，与正常对照组相比，SUDEP队列中的外侧核中的甘丙肽减少33,可能的解秣是在SUDEP中神经肽消耗，导致神经元疲劳，继而影响杏仁核-脑F网络C杏仁核还富含来自中脑中舞的5-羟色胺网络34,在一系列的尸检病例中可观察到SUDEP患者的杏仁核和杏仁核周围皮质的基底核和副基底核中血清素转运体免疫标记增加35,这种改变导致发作后杏仁核和自主神经功能障碍。技近，有学者通过SUDEP的动物模型研究了内侧须叶结构和杏仁核的腺首受体及其清除机制。腺昔是掘痫发作活动的抑制剂，抑制腺昔可能是SUDEP的一个重要机制°SUDEP腺许假说认为，癫痫发作后的呼吸抑制和意识受损是由自主脑区和脑T中心的腺背受体介导的，通过A1.R受体激活，导致突触传递的长期抑制，从而抑制撷痫发作，向腺件受体激活会导致严重的额呼吸抑制。在SUDEP高风险癫痫患者中，杏仁核腺甘受体A1.R显著升高，A2aR降低36。在一些实验性SUDEP模型中，神经细胞去极化通过杏仁核扩散至脑干37,因此，在SUDEP患者的杏仁核和脑干中可观察到腺件受体水平和分布的变化。(三)脑干脑干是维持心跳、呼吸的生命中枢，SUDEP的发生可能与脑干功能突然改变相关。脑F接受来自内部传感器(即压力感受器和化学感受器)的剌激并发出神经冲动，其相关结构包括孤束核、疑核、迷走神经背侧核、前包钦格复合体/包钦格复合体(Pre-B6tzingerB6tzingercomp1.ex)、瞥旁内侧核和k1.iker-Fuse核、头侧和尾侧腹侧呼吸核群、5-羟色胺能中维和中脑导水管冏固灰质/网状结构等38。在SUDEP的实&模型中，皮质性癫痫发作可引起上述脑干区域扩散性去极化或发作性电活动，导致心肺功能停止39,40。癫痛的反复发作影响延愉，导致延惭体积减小，提示延辙自主神经异常参与SUDEP的发生。MRI研究发现SUDEP病例的脑干容积减小41。对2例激叶SUDEP患者进行尸检发现，其中脑容积减小；在伴场叶内侧硬化的顼叶SUDEP患者的尸检中发现，其脑F容积减小可延伸至脑桥背例甚至延髓上段38。5-羟色胺能神经元是中枢化学感受器，作为吸气的兴奋调节剂，可刺激呼吸中枢，是SUDEP研究的焦点。延曲中的5-羟色胺合成神经元主要位于中缝核，延髓腹外侧部有少妣分布。在婴儿猝死综合征患者中，可观察到延筋5-羟色胺能神经元异常42。对延髓腹外侧部和中缝中表达色氨酸羟化陶-2和5-羟色胺转运蛋白神经元进行定盘分析发现，与对照组相比，SUDEP患者的上述标记神经元减少35。延愉儿茶酚胺能神经元表达酪叁酸羟化防，目前认为是可能的血管舒缩中枢，影响血压及呼吸骚动。延愉腹外侧部的儿茶酚胺能神经元投射到前包钦格复合体，剌激缺氧时的呼吸和睡眠状态N的心肺觉醒43,44,SUDEP相关，因此许多死亡发生在夜间。在婴儿猝死研究中发现，一些患儿延储酪织酸羟化醐免疫反应性儿茶酚胺能神经元减少45。脑干中神经胶质细胞的特定亚群也可作为二辄化碳分压水平的化学受体，通过神经胶质递质调节神经元功能与癫痛和非癫痫对照相比，SUDEP尸检病例中的波形柒白、连接蛋白43和腺昔受体A1.R阳性的神经胶质细胞密度减低46o通过对14例SUDEP患者、6例癫痫对照、7例Dravet综合征患者和13名非癫痫对照的脑干研究发现,与非SUDEP对照组相比，SUDEP患者的延髓腹外侧区生长抑素、甘丙肽、色械酸羟化醐和神经激肽1受体阳性标记诚少，中缝核中的阳性标记减少，延物腹外侧中5-羟色胺转运体与色织酸羟化酶的共定位阳性标记也减少35。总之，脑干病变可能是痴痫发作的结果，同时在随后的减痫发作中介导自主神经功能障碍。（四）小脑小脑在癫痛和SUDEP中的作用逐渐受到人们的关注。小脑有助于从复杂的呼吸环境中得到恢复