2024成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（全文）.docx

2024成人急性淋巴细胞臼血病诊断与治疗指南（全文）成人急性淋巴细胞白血病（A1.1.）是成人最常见的急性白血病之一，占成人急性白血病的20%30%,目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解（CR）率可达70%90%,3-5年无病生存（DFS）率达3O%6O%o美国国家癌症综合网（NCCN）于2012年首次公布了成人A1.1.的诊断治疗指南，并逐年更新；我国分别于2013年、2016年及2021年发表了三版中国成人A1.1.诊断与治疗的专家共识/指南，得到国内同行的认可.2022年WHo造血与淋巴组织肿痴分类对A1.1.（前体淋巴细胞肿痛一淋巴母细胞白血病/淋巴痛）的分类进行r更新，提出r一些新概念；近年来免疫治疗快速发展，在一定程度上提高了成人A1.1.的疗效，旦抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）产品陆续在国内上市，临床实践日益丰富。基于此，中国成人A1.1.诊治指南进行再次更新,Burkitt淋巴瘤/白血病（B1.）临床上常以骨勒血液受累起病，细胞增殖速度快、侵袭性高，表现为急性白血病的特点；治疗方案多优先采用联合CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）的短疗程、短间隔治疗。但鉴于WHO造血及淋巴组织肿瘤分类已将其U1.入成熟B细胞肿瘤，中国2021年A1.1.指南没有再纳入这一疾病（可以参见Burkitt淋巴病/白血病相关指南）。第一部分A1.1.的诊断分型一、概述A1.1.诊断应采用MICM（细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子遗传学）诊断模式，诊断分型采用WHo2022（第5版）标准。及基本的检查应包括细胞形态学、免疫表型，以保证A1.1.与急性镯系白血病（AM1.）等的鉴别，初诊时应行骨眦穿刺+竹憧活检；骨微中原始/幼稚淋巴细胞比例420%才可以诊断A1.1.（少数患者因发热、使用糖皮质激素可导致原始细胞比例不足20%,需要结合病史和其他检查鉴别诊断）。骨髓干抽者可考虑采用外周血和骨保活检（应进行免疫细化检杳）进行必要的检杳.为准确判断肿痛负荷，可酌情考虑相关的影像学检查（B超、CT等）。为保证诊断分型的准确性、预后判断合理可检，应常规进行遗传学检查，包括染色体核型分析及必要的荧光原位杂交（FISH）检杳，如KMT2A、CR1.F2、JAK2等基因重排和TP53基因缺失。开展相关的分子学检测（触合基因筛查、BCR:AB1.1.样A1.1.的筛查，有条件的单位可考虑开展转录组测序），以满足A1.1.精准分型；建议开展二代测序技术（NGS）检测基因突变和基因拷贝数变异（如IKZF1.和CDKN2A/B缺失等），为患者诊断分型、预后判断、靶向治疗提供依据。A1.1.诊断确江后，应根据患者的具体分型、顶后分组，采用规范化的分层治疗策略，以取得最佳治疗效果。二、WHO2022(第5版)关于前体淋巴细胞肿瘤分类1. B淋巴母细胞白血病/淋巴痛(B-A1.1./1.B1.): 1)B淋巴母细胞白血病/淋巴痛，非特指型(NoS) 2)伴重现性遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴病： 伴BCR-AB1.1.融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴KMT2A重排的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴ETV6:RUNX1.融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴高超二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴病 伴亚二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴痛 伴IGH:I1.3融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴TCF3:PBX1融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴痴 伴TCF3:H1.F融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴iAMP21的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 BCR-AB1.1.样B淋巴母细胞白血病/淋巴痛 ETV6:RUNX1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(3)建议分类：伴其他确定基因异常的B淋巴母细胞臼血病/淋巴瘤2. T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-A1.1./1.B1.):根据抗原表达划分为不同的阶段：pro-T>Pre-T、皮质-T、辙庾-T。(1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瓶，非特指型(NOS)(2)早期T前体淋巴母细胞白血病/淋巴病(Ear1.yT-ce1.1.precursor1.ymphob1.astic1.eukemia/1.ymphoma,ETP-A1.1./1.B1.)0注：临床一般采用“急性淋巴细胞白血病(A1.1.)"替代"淋巴母细胞白血病"oKMT2A=M1.1.,ETV6:RUNX1.=TE1.:AM1.1,TCF3:PBX1=E2A:PBX1.o三、几种特殊类型A1.1.的特点1. BCR:AB1.I样A1.1./1.B1.(BCR-AB1.1.-Iike1.1.1.B1.):(1)与BCR:AB1.I阳性(Ph阳性)A1.1.患者具才相似的基因表达谱。(2)共同特征是涉及其他酪朝酸激幅基因的易位、CR1.F2易位。还包括EPOR(EPO受体)截短垂排、激活等少见情况。CR1.F2易位患者常与JAK基因突变有关。(3)涉及酪酸激傩基因的易位可以累及AB1.1.(伙伴基因并非BCR)、AB1.2、PDGFRA.PDGFRB、NTRK3TYK2、CSFIR、JAK2等，形成多种融合基因。(4) IKZF1.和CDKN2A/B缺失发生率较高。2. ETP-A1.1./1.B1.：(1) CD7阳性，CD1.a和CD8阴性。(2) cCD3阳性(膜CD3阳性罕见)，CD2和(或)CD4可以阳性。CD5一般阴性，或阳性率75%。(3)髓系/干细胞抗原CD34、CDII7、H1.A-DR.CD1.3、CD33、CD1.1.b或CD65一个或多个阳性；MPo阴性（免疫表型积分见表4）。（4）常伴有愤系白血病相关基因突变：F1.T3、NRAS/KRAS.DNMT3A、IDH1.和IDH2等。(5) T-A1.1.常见的异常，如NOTCH1、CDKN】/2A突变不常见。3. ETV6:RUNXI样B淋巴母细胞白血病/淋巴痴：与ETV6:RUNX1.阳性A1.1.患者具有相似的基因表达谱,但.是通过FISH、RT-PCR.RNA-seq等检测均未发现ETV6:RUNX1融合基因，这类患者通常同时存在ETV6（形成其他融合基因或缺失）和IKZF1.异常，ETV6异常结合IKZF1.异常可以引起与经典ETV6:RUNX1融合基因阳性患者相同的转录异常。4. .伴其他确定基因异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴痴：包括未来有可能成为新分类但目前证据尚不足的基因异常，如伴DUX4重排、MEF2D重排、ZNF384重排、NUTM1.重排、IG:MYC融合基因、PAX5改变（重排、基因内扩增或突变）或PAX5pP80R等异常。第二部分成人A1.1.的治疗患者一经确诊应尽快开始治疗，应根据疾病分型、遗传学特征、临床预后因索及患者耐受性采用合适的治疗方案、策略。A1.1.的治疗分为诱导治疗（部分病例需要预治疗）、缓解后的巩固强化治疗、维持治疗等儿个阶段及储外白血病主要是中枢神经系统白血病（CNS1.）的预防和治疗。一、Ph-A1.1.的治疗（一）诱导治疗1 .治疗原则：年轻成人和青少年患者（<40岁，AYA）:临床试验；儿童特点联合化疗方案（优先选择）；多药联合化疗方案。成年患者（40岁）：<60岁的患者，可以入组临床试验，或采用多药联合化疗；360岁的患者，可以入组临床试胶，或采用多药化疗诱导治疗，或糖皮质激素士长春碱类为基础的姑息治疗。鼓励开展有科学依据的探索性前瞻性临床试验。2 .治疗方案:一般以4周方案为基础。年轻成人和非老年A1.1.至少应予长春新碱（VCR）或长春地辛、慈环/慈醛类药物如柔红霉素（DNR）、去甲氧柔红客索（IDA）、阿霉素、米托慈品等卜糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）为基础的方案Bi1.VDP、VIP）诱导治疗。CD20表达阳性的患者可联合CD20单克降抗体（利妥昔单抗）。推荐采用VDP联合门冬酰胺酶（ASP:大肠杆菌或欧文菌来源，或培门冬酰胺醐）可再联合环磷酰胺（CTX）1组成的VD（C）1.P方案，鼓励开展临床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案C慈环/慈醍类药物：可以连续应用（连续23d,第1、3周；或仅第1周用药）；也可以每周用药1次（每周的第1天）。用药参考剂量：DNR3045Ingm-2d-1、IDA610mgm-241、米托葱醍6Iomgm-2d-1.03 .注意事项：（1）预治疗：WBC>30×1091.,或者肝、脾、淋巴结肿大明显；或有发生肿瘤溶解特征（生化、电解质检查等结果）的患者进行预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案：糖皮质激素（如泼尼松或地塞米松等，按泼尼松1mgkg-1.d-1.口服或静脉用，连续35d）。可以联合应用CTX（200mgm-2d-1.,静脉滴注，连续35d）。（2）单次应用CTX剂量较大时（超过Ig）可以予美司钠解救。（3）诱导治疗第14天复杳骨微，根据骨微情况（增生程度、原始细胞比例等）、血常规及并发症情况调整第3周的治疗（是否需要继续用DNR和CTX）o一般于诱导治疗第28（+7）天评估疗效，包括骨曲形态学和可测地残留病（minima1./measurab1.eresidua1.disease,MRD）水平，未能达CR/血细胞未完全恢复的CR（CRi）的患者进入挽救治疗。（4）尽早开始腰椎穿刺（腰穿）、鞘内注射（鞘注），预防CNS1.（可在血小板计数安全水平、外周血没有原始细胞时进行）。（5）60岁以上的老年患者根据体能状态评估可以采用长春被类+糖皮质激素，或长春碱类+糖皮质激素+流噤吟（6-MP）+甲氨蝶吟（MTX）组成的PoMP低强度治疗方案。也可以应用TniniHCVD方案或长春碱类+憩环类药+CTX+ASP+糖皮质激素等药物的多药化疗方案（中高强度治疗）,酌情调整药物剂量。体能状态较差、伴严重感染（不适合常规治疗）的非老年患者也可以采用低强度治疗方案，情况好转后再调整治疗。（二）CR后的治疗1 .治疗原则：MRD持续阳性或上升的患者，CD19/CD3双特异性抗体（B1.inatumomab,贝林妥欧单抗）清除残留后行异基因造血干细胞移植（a1.1.o-HSCT）0MRD阴性或不详的患者，可继续多药联合化疗土CD19/CD3双特异性抗体巩固治疗，伴预后不良临床特征或遗传学异常的患者行a1.1.o-HSCTo鼓励开展方科学依据的探索性的瞻性临床试验（如CAR-T细胞治疗或抗体药物偶联物清除MRD,巩固治疗采用化疗、免疫治疗、分子靶向治疗等多种治疗手段组合等）。2 .治疗方案：缓解后强烈的巩固化疗和（或）抗体免疫治疗可清除残存的白血病细胞、提高疗效，但是巩固治疗方案在不同的研究组、不同的人群并不相同。一般应给予多疗程的治疗，药物蛆合包括诱导治疗使用的药物（如长春碱类药物、葱环类药物、糖皮质激素等）、MTX、阿糖胞件（Ara-C）.6-MP、ASP等C缓解后治疗可以包括12个疗程再诱导方案（如VD1.P方案），MTX和Ara-C为基础的方案各24个疗程；条件允许的患者可包括多个疗程CD1.9/CD3双特异性抗体（可给予45个疗程,如果桥接HSCT,可给予12个疗程）。儿童样化疗方案强调整个治疗过程参考儿童A1.1.方案的设计，强调非骨镯抑制性药物的应用（包括糖皮质激素、长春碱类、ASP）0（1）一般应含有MTX方案：主要为大剂fitMTX（HD-MTX）15gm2（T-A1.1.可以5gm2）0应用HD-MTX时应进行血清MTX浓度监测，甲酰四氢叶