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乙肝中西医治疗策略2024(全文)乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)已在全球流行数十年，是肝硬化和肝癌的主要原因。随着乙肝疫苗接种覆盖率的上升，HBV感染率已得到显著控制。但据估计，仍有2.92亿人长期携带乙型肝炎表面抗原(HapatitisBsurfaceAntigen,HBsAg),亚太地区约半的肝细胞癌发病率由此引起。目前乙肝治疗新药研究范围已经扩展到乙肝的整个生命周期，从抑制乙肝病毒进入到针对环状DNA分子(cova1.ent1.yc1.osedCircu1.arDNA,cccDNA)和乙肝病毒颗粒的释放，以及各种免疫调节方法，本文汇总了现有的HBV治疗模式，以供临床医生参考。一、直接抗病毒药物1. 核甘(酸)类似物多年来，阻断HBV复制一直是治疗策略发展的基石。核甘(酸)类似物Nuc1.eoside(acid)ana1.ogs,NAS向针对病毒逆转录醐，有效预防HBV复制“恩替R韦(entecavir,ETV).富马松替诺福韦二毗吠酯(tenofovirdisoproxi1.fumarate,TDF)、富马酸丙酚普诺福韦(tenofovira1.afenamidefumarate,TAF)等NAs,是目前HBV治疗的主要药物。目前临床正在探索几种新的核汁类似物，甲磺酸帕拉德福韦(PradefOVir)是阿镌福韦的前体，可精确递送至肝细胞，通过抑制HBVDNA聚合前来抑制HBV史制,普拉福韦已进行r11期临床研究，对HBVDNA的降低显著高于TDF02. HBV进入抑制剂布尔韦肽(Bu1.evirtide)是种合成肽，可用于预防病毒入侵。可不可逆地阻断牛磷胆酸钠共转运蛋白(SOdiUmtaurocho1.atecotransportingpo1.ypeptide,NTCP)受体，从而阻断病毒进入。研究显示，HBeAg阴性患者服用不同剂球的bu1.evirtide1.2周，结果显示少数患者HBSAg水平在第12周下降二0.51ogIUm1.,但无HBSAg清除。VanitaracinA和NPD8716可抑制NTCP转运蛋白功能，其抑制HBV病毒进入作用已受到临床认可°SCY446和SCY450可以抑制HBV进入，而不会抑制NTCP转运蛋白活性此外，单克隆抗体2H5-A14已被证实可通过抑制前S1.与NTCP结合来抑制HBV进入肝细胞、3. cccDNA抑制剂CCC.R08是一种口服CCCDNA抑制剂，使用ccc.R08治疗时,HBVDNA、HBsAg和HBcAg水平显著降低。此外，ccc.R08可疗效减少HBV循环模型小鼠中的可替换CccDNAeEzetimibe是一种经FDA批准的选择性肠道胆固醉吸收抑制剂，已被证明能防止肝内cccDN和病毒芨制标记物的产生。4核酸聚合物REP2139是一种核酸聚合物，专门针对亚病毒颗粒的组装和分泌，从而阻碍HBSAg从受感染的肝细胞中郛放。临床前和临床研究已证明，基于REP2139的联合疗法具有良好的耐受性，并能防止HBsAg补充到血液中，目前该药物11期临床研究阶段。5 .靶向核心蛋白的药物核心蛋白变构调节剂(Coreproteina1.1.ostericmodu1.ators,CpAM)能够有效抑制所有HBV基因型复制，然而它们必须与一种或多种不同类别的抗病毒药物联合使用，用作单一疗法时，会产生耐药性。2024年第33届亚太肝病研究学会年会(ASian-PaCifiCASSoCiatiOnfortheStudyofthe1.iver,APAS1.)匕报道了多项A1.G-OOo184的临床研究结果,证实联合ETV可使未经治疗的HBeAg+乙肝患者的HBV抗原大幅下降，与单与单独的ETV相比，未治疗的HBcAg+慢乙肝患者接受100mgA1.G-OOo1.84+ETV治疗24冏的耐受性良好并且具有更大的抗病毒作用。6 .小干扰RNA小干扰RN(Sma1.1.interferingRN,SiRNA)主要针对信使RNA和前基因组RNA,是项具有前景的HBV感染治疗策略2024年欧洲肝病大会(EuropeanAssociationfortheStudyofthe1.iver,EAS1.)匕报道了SiRNA药物ARC-520及JNJ-3989的最新研究成果,结果显示ARC-520或JNJ-3989治疗可抑制慢乙肝患者HBsAg的表达，抑制效果长达6年。7,反义寡核昔酸反义寡核甘酸(AntiSenSeo1.igonuc1.eotides,ASo)是单偌寡核甘酸，可与HBVRNA形成复合物，从而被核糖核酸醐切割。BePirOVirSen可使部分CHB患者获得临床治愈，目前已完成临床试验2b并进入III期临床试验,基线HBsAg3000IUm1.的患者中有51%实现了HBSAg清除；基线HBsAg1000IUm1.的患者中，方65%实现了HBSAg清除。但BPv序贯Peg1.FN治疗24周，未能有效维持患者HBSAg消失率。停药24周，基线HBSAg<1000IUm1.患者的HBSAg消失率仅为24%,M发率为63.6%(711)°二、免疫疗法直接抗病毒治疗效果亦限，不足以恢身免疫功能。免疫治疗已应用于临床，对乙肝患者有良好的免疫调节作用-1.干扰素IFN-已用于治疗HBV感染超过30年，聚乙二醇化IFN-Ci(PEG-IFN)是目前使用最广泛的IFN-形式。在2024年亚太肝脏研究协会(Asian-PacificAssociationfortheStudyofthe1.iver,APAS1.)h,宁琴教授报告了COST及OCEAN研究的中期结果，研究结果显示对于病毒抑制的慢乙肝患者，与NAs连续单一疗法相比，PEG-IFN与NAs序搭联合治疗可以改善功能性治愈(即HBSAg消除)。2 .治疗性疫苗过去几十年来，乙肝疫苗的推出大大降低了HBV感染的发病率。与此同时，治疗性疫苗的进展也是HBV治疗领域不可或缺的一部分。最新研究结果显示，注射乙肝疫苗不仅可提高IFN治疗后HBSAg消除者的抗-HBS阳转率，还可提高抗体水平。使用疫苗频数29支更有助于抗-HBs的阳转和高抗体水平的产生。3 .受体激动剂SeIgantO1.imod是一种TOI1.样受体8(to1.1.1.ikereceptor-8,T1.R-8)激动剂，可以激活肝内树突状细胞、NK细胞和MA1.T细胞，并诱导细胞因子的产生。应用于病毒受到抑制的患者中时，HBSAg水平可略有下降,名患者(5%)实现了HBsAg消除。目前该药正处于U期临床研究阶段。RUZotO1.imod是一种ToH样受体7(t。I1.HkereCePtOr-7,T1.R-7)激动剂，目前该药正处于U期临床研究阶段，参与了3项临床试验，共:中2项已完成，1项正在进行中。三、中医药治疗在我国，中医药已被广泛应用于治疗乙型肝炎病毒感染，主要用于免疫调节和减轻症状。在中成药的使用上，护肝片及健肝乐颗粒、六味五灵片、五酯胶囊均适用于治疗A1.T或AST升高的CHB,具有较好的保肝降酶作用；化滞柔肝颗粒适用于CHB合并脂肪肝患者，具有较好的调脂保肝作用；复方螯甲软肝片适用于瘀血阻络、气血亏虚CHB及其肝纤维化、肝硬化，具存较好的抗肝纤维化作用；扶正化瘀胶囊(片)适用于瘀血阻络、肝肾不足CHB肝纤维化患者，具有较好的抗肝纤维化作用；安络化纤丸适用于肝脾两虚、瘀热互结CHB及其肝硬化患者，具有较好的抗肝纤维化作用。除中成药外，针刺、穴位注射和丈灸等中医技术也有助于治疗HBV感染“针剌外关、足二里、阳陵泉和三阴交联合ETV治疗可有助于降低CHB患者的HBVDNA和HBsAgo艾灸治疗慢乙肝患者可降低患者的焦虑评分,改善睡眠质量。针灸辅助治疗也能改善乙肝肝硬化患者的肝功能，增加CD4+T细胞百分比。结语虽然抗病毒药物可以降低HBVDNA水平，但目前的治疗通常无法根除病毒cccDNAoHBV细胞培养系统和HBV动物模型为研究HBV感染机制提供了重要机会，有助于探索更有效的抗病毒治疗策略。此外，肝类器官的开发将为筛选抗病海药物提供更多有用的方法。此外，中医药已被证实可通过调节患者的免疫状态来有效治疗慢乙肝患者，这将为新药开发提供潜力。参考文献：1. YuX,GaoY,ZhangX,Ji1.,FangM,1.iM,GaoY.HepatitisB:Mode1.SystemsandTherapeuticApproaches.JImmuno1.Res.2024May7;2024:4722047.2. YardeniD,ChangKM,GhanyMG.CurrentBestPracticeinHepatitisBManagementandUnderstanding1.ong-termProspectsforCure.Gastroentero1.ogy.2023Jan;164(1):42-60.e6.3. YuenMF,1.imSG,P1.esniakR,TsujiK,JanssenH1.A,PojogaC,eta1.EfficacyandSafetyofBepirovirseninChronicHepatitisBInfection.NEng1.JMed,2022,387(21):1957-1968.4. QinNing-Functiona1.cureofCH-BinRea1.Wor1.d-APAS1.2024.HBV3-3.5. 1.ong-termhepatitisBsurfaceantigenresponseafterfinitetreatmentwithsiRNAsARC-520orJNJ-3989.EAS1.2024.0S-032.6. 中国医师协会中西医结合医师分会.慢性乙型肝炎中西医结合诊疗专家共识.临床肝胆病杂志,2024,40(5):884-892.