临床他汀类药物药动学特点、服用时间、不良反应监护及药物相互作用.docx

临床他汀类药物药动学特点、服用时间、不良反应监护及药物相互作用一、水溶性与脂溶性他汀类分为水溶性他汀和脂溶性他汀。水溶性他汀类药物有普伐他汀和瑞舒伐他汀。与脂溶性他汀类药物比较，水溶性他汀类药物对肾上腺、性腺、心脏、大脑等部位的胆固醇合成影响极低，仅选择性作用于肝脏抑制胆固醇合成。因此，既能有效降低血清胆固醇水平，又11J防止不良反应发生。脂溶性他汀类药物能够穿过全身各组织细胞脂质层，对所有细胞发挥抑制胆固静合成的作用，引起肌胸升高的可能性明显高于水溶性他汀类药物。他汀类药物的药动学特点：as匹伐健汀伐他汀IC2B3I卒供他汀IR1.托惶他汀生物利IIIf1.t12%19%29%5%>60%18%20%5%*«一一白修含率80%-90%>99%>95%99%55%83%94%98%代途径CYP5A4CYP2C9CYP3A4CYP2C9/2C8未报道CYP2C9/2C19CYP3A4代产物有生物活性无生物活性有生物活性无生物活性无生物活性有生物活性有生物活性*«（三）15-500.5-2.32.91213-2.8192-5JR中尾濯事2%未报调10%15%20%10%13%便瘴整率70%90%83%79%71%90%58%a：cpn色paw.强度他汀类药物是血脂异常降脂药物治疗的基石，中等强度的他汀类药物是中国人群降脂治疗的首选策略。不同的他汀降脂强度不同，也与使用剂量有关。如瑞舒伐他汀钙片使用剂量为510mg时，起到中等强度降低胆固醇的作用（可降低1.D1.-C25%50%）,而20mg的剂量则起到高强度的降低胆固醉作用（每日剂量可降低1.D1.-C50%）O他汀类药物的降脂强度:降胆固静强度药物及其剂量高强度：每日剂量可降低阿托伐他汀1.d1.cN50%瑞籽伐他汀40"80mg"20mg阿托伐他汀1020ng瑞舒伐他汀5-10mg中等强度：每日剂量可降低1.D1.-C26%60%氟伐他汀80mg洛伐他汀40mg匹伐他汀1'4mg普伐他汀40mg辛伐他汀20'40mg1.D1.C：为低密度脂蛋白胆固醉：a：阿托伐他汀80mg国人使用经验不足，请谨慎使用。不同种类与剂量的他汀类药物降胆固醇幅度有一定差别，但任何一种他汀类药物剂量倍增时，1.D1.-C进一步降低幅度仅约6%。此外，他汀类药物尚可使TG水平降低7%30%,HD1.Y水平升高5%"15%»服用时间他汀类药物可在任何时间段每天服用1次。考虑人体合成胆固醇在夜间最活跃，而他汀类药物主要是通过限制胆固醇的合成而起到调节血脂的作用，晚上服用时1.D1.-C降幅可稍有增加。短效他汀类药物（如普伐他汀钠、辛伐他汀和版伐他汀）服药时间建议在睡前服用；而长效他汀类药物（如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀）可以在任一时间内服用。不良反应监护肌病他汀类药物相关肌肉并发症包括肌疝、肌炎、肌病以及横纹肌溶解，发生率居5%（RCT结果）或5%'10%（观察性研究结果），其中横纹肌溶解罕见。对于肌病的发生，脂溶性他汀较水溶性他汀高.因为脂溶性他汀类药物能够穿过全身各组织细胞脂质层，对所有细胞发挥抑制胆固醇合成的作用，因此引起肌海升高的可能性明显高于水溶性他汀类药物。如瑞舒伐他汀为水溶性，阿托伐他汀为脂溶性，理论上阿托伐他汀发生肌病的风险较瑞舒伐他汀高。当服用他汀类药物期间出现肌肉不适和/或无力伴或不伴肌酸激酶（CK）升高时，均需首先查明并纠正导致上述情形的其他原因。如临床考虑确为他汀类药物相关肌肉症状，且连续检测CK呈进行性升高时，应减少他汀类药物剂量或停药，并定期监测症状及CK水平：当CK<4X正常值上限（U1.N）如没有症状，可考虑继续他汀类药物治疗并密切监测：如伴有.症状，则停用他汀类药物，监测症状和CK水平，待症状消失且CK恢复正常后可考虑重启他汀类药物，建议换用另外-一种代谢途径的他汀类药物，如瑞舒伐他汀主要经CYP2C9代谢，出现上述情况后恢复正常时可以选择经CYP3A4代谢的阿托伐他汀。当CK>4×U1.N建议停用他汀，并密切监测症状及CK水平：当CK>10×U1.N警惕横纹肌溶解可能，需检测有无血红蛋白尿及肾功能损伤，并立即停用他汀类药物并给予水化治疗，连续监测CK至正常水平。对于这类患者，建议联合用药(如小剂量他汀联合依折麦布)或换用非他汀类药物。2、肝功能异常他汀类药物肝酶异常主要表现为转氨酶升高，发生率约0.5%3.0%,且呈剂量依赖性。服用他汀类药物期间出现肝海异常，首先需查明并纠正引起肝酶异常的其他原因，若考虑确由他汀类药物引起，临床处理中需采取个体化原则：如血清谷丙转氨醐和/或谷草转氨酶升高至23XU1.N及合并总胆红素升高患者，应酌情减量或停药。对于转氨的升高在3倍U1.N以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，也可换用另外一种代谢途径的他汀类药物，部分患者经此处理转氨两可恢复正常。失代偿性肝硬化及急性肝功能哀竭是他汀类药物应用禁忌证。3、肾功能异常在中度慢性肾病受试者中瑞舒伐他汀不良事件的发生率在患有慢性肾病的患者和小慢性肾病的患者中相似，对中度慢性肾病患者的肾功能无不良影响。在严重的肾功能损害(eGFR<30m1./min/1.73m2)患者中瑞舒伐他汀的血药浓度较健康受试者增加3倍，N-去甲基代谢物的血药浓度则增加9倍。在血液透析患者中瑞舒伐他汀的稳态血药浓度较健康受试者高50%。瑞舒伐他汀出现血尿及尿蛋白的发生率与剂量成正比，而阿托伐他汀的发生率与剂量无相关性，可以安全使用于肾功能不全的患者。他汀类药物在肾功能不全时的剂量调整：药物剂量调整阿托伐他汀无需调整第伐他汀轻-中度无需调盛，严重者禁用洛伐他汀减少剂量匹伐他汀慎用普伐他汀慎用瑞舒伐他汀eFGR<30m1./min时禁用辛伐他汀轻-中度无需调整，CC1.<30m1./min时慎用3、其他不良反应他汀类药物的其他不良反应还包括头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。药物相互作用他汀类药物多通过肝脏主要代谢酶系细胞色素（CY）P450代谢（包括CY包A4、CYP2C8,CYP2C9、CYP2C19.CYP2C6）o当通过CYP3A4途径代谢的他汀类药物（如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀）与环抱菌素、抗真菌药物、大环内酯类药物、钙拮抗剂、胺碘酮、吉非罗齐以及西柚汁等联用时，可能增加肌病或肌溶解的风险。使用上述药品或食物时，应避免使用大剂量阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀，并监测不良反应；可选择不经CYP3A4代谢的普伐他汀、藏伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀和普伐他汀联合使用，其中普伐他汀未经CYP450酷代谢，相互作用最少。