2024地诺孕素临床应用专家共识要点（全文）.docx

2024地诺孕素临床应用专家共识要点（全文）摘要地诺孕素是笫4代选择性高效孕激索，因其R好的治疗效果及安全性被推荐用于子宫内膜异位症（内异症）及子宫腺肌病的药物治疗。本共识由国内内异症治疗领域的专家共同制定，结合了国内外相关研究和实践经验，对于地诺孕素在内异症治疗中的应用范用、疗效评价、安全性等方面进行详细的阐述和规范化的指导，对地诺孕素的常见不良反应的临床处理方法以及长期使用的安全性问题给予了以循证证据为基础的专家指导建议C本共识通过推动地诺孕素在内异症治疗中的规范化应用，有望为更多内异症患者带来更好的临床效果和治疗体验。子宫内膜异位症（内异症）是指子宫内膜组织在子宫以外的部位出现、生长、浸涧，反身出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等C内异症是生育年龄妇女的多发病、常见病。综合文献报道，约10%的生育年龄妇女患方内异症。内异症导致的疼痛和不孕严重影响患者的生命质量，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担。内异症是雌激素依赖性的慢性炎症性疾病，应按照慢性疾病治疗原则，长期管理至绝经。尽管现有多种药物能治疗内异症，但在控制症状及疾病进展、消除病灶、预防复发、不良反应等方面均存在局限性。地诺孕素（dienogest）是第4代选择性高效孕激索，在作用机制、治疗效果及不良反应控制方面表现良好，被国内及国际多个内异症指南及共识推荐为线治疗药物】，2,30在使用地诺孕素治疗内异症时，应注意规范使用，并定期随访，以最大程度地提高治疗效果，降低患者发生不良反应和并发症的风险。一、地诺孕索的药理学及作用机制地诺孕索(分子式：C20H25NO2)具有19-去甲睾酮衍生物和孕酮衍生物双重特性。19-去甲睾附衍生物的特性，使地诺孕素对孕激素受体具有高度选择性，能发挥高效孕激素效应C孕酮衍生物的特性，使地浴孕素具有良好的耐受性，可适度降低内源性雌激素水平，同时具有抗雄激素及适度的抗促性腺激素作用，无糖皮质激索和抗盐皮质激素作用，对代谢系统和心血管系统影响甚微。在药代动力学方面，地诺孕素口服吸收完全且迅速，绝对生物利用度约为95%,2mg堂次给药后约1.5h达到血药浓度峰值；其血浆半衰期较其他孕激素短，仅6.512h;在血柴中10%以游离类固醉的形式存在，90%与白蛋白非特异性结合；地诺孕素主要在肝脏中代谢，给药24h内代谢物即经尿液迅速清除，在体内无蓄积效应。2.地诺孕素治疗内异症的药理学机制:地诺孕素通过多种作用机制治疗内异症，主要阐述如卜：(1)抑制排卵、降低雌激素作用：地诺孕素通过中枢和外周双重机制抑制排卵、减少内源性雌激索的生成，进而达到治疗作用。在卜丘脑水平，地诺孕素可负反馈调出下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)，下调卵泡剌激素(FSH)和黄体生成素(1.H)的分泌，进而抑制排卵、降低体循环中的雌激素水平，其中枢抑制作用相对微弱4。在外周水平，地诺孕索通过抑制芳香陶和环氧合能2(C0X-2)及前列腺索E2(PGE2)的表达，抑制卵泡发育和雌激素的生成，从而降低病灶局部的雌激素水平，抑制病灶生长5,60地诺孕素可维持雌激素水平在既不刺激异位内膜生长而又不引起围绝经期症状和骨流失的窗口剂量水平(30-50ng1.),在保证疗效的同时避免低雌激素的不良反应7。(2)抗增殖、促凋亡作用:地诺孕素可抑制雌二醇/雌激素受体(E2ER-)通路活化所诱导的组织生长6,还可直接抑制细胞冏期蛋白D1.基因的表达，从而抑制子宫内膜上皮细胞的增殖8。地诺孕索可改善内异症患者子宫内膜组织的孕激素抵抗9;可诱导内异症异位间质细胞发生自噬，促进细胞凋亡100(3)促进子宫内膜转化作用：地诺孕素可发挥强效孕激索作用，促进子汽内膜转化，从而使异位内膜组织蜕膜化，进而萎缩。证据显示，地诺孕索诱导子宫内膜转化的能力高于醋酸甲羟孕酮、地屈孕酮、藻诺酮等U0(4)抗炎、改善腹腔微环境作用:地诺孕素可阻断炎性因子分泌5,抑制内异症炎症反应12。同时，地诺学素可改善内片症患者腹膜炎症微环境，改善腹腔巨噬细胞的免疫应答反应，提高免疫细胞清除异位内膜碎片的能力，减少新异位病灶的形成13。(5)抗血管生成作用：地诺孕素可发挥抗血管生成作用12,降低血管成熟度14,进而减少异位病灶内的新生血管，诚少周期性出血，阻断病灶的气和能培供给，从而诱导病灶消退。（6）抗神经纤维生长作用：地诺孕素通过抑制神经纤维生长，达到治疗内异症相关疼痛的效果15。二、地诺孕索治疗内异症相关感痛痛痛是内异症患者就诊的主要原因，调查显示，约83.0%的内异症患者至少表现1种瘩痛症状，包括痛经（61.8%）、盆腔疼痛（37.2%）、性交痛和（或）性交后肉膈（26.1%）等16。子宫内膜异位症诊治指南（第三版）1提出，基于临床诊断尽早开始经验性药物治疗，并强调长期管理需要选择疗效好旦安全性高的药物。临床常用药物包括口服避孕药、孕激素类药物、孕三烯的、促性腺激素稀放激素激动剂（GnRH-a）等。地诺孕素在短解内片症相关的痛经、慢性盆腔痛和性交痛方面具有较高疗效。与其他大多数口服孕激索类药物不同，地诺孕素在减轻内异症相关疼痛方面与GnRH-a的高疗效相当，并且治疗耐受性高于GnRH-a,潮热、骨密度降低等不良反应发生率更低17。地诺孕素治疗3个月修痛即明髭线解，治疗24个月疗效持续维持18。长期应用地诺学素可改善存痛症状，提高患者的生命质依，治疗安全性良好，不良事件发生率低，患者满意度高19。青春期内异症引起的痛经常常被忽视，容易出现诊断延迟，因此，要重视青少年内异症患者的痛经等表现，确保及时诊断治疗。地诺孕素治疗青春期（1278岁）内异症患者，可缓解痛经、盆腔癖痛、性交痛、盆腔压痛等症状，提高患者的生命质疑，不R反应发生率与成人相当20。【专家推荐】地诺孕素可用于以下类别的患者并能进行长期管理：（1）以疼痛（包括痛经、慢性盆腔痛、性交痛或性交后疼痛、排便痛或尿痛）为主诉的内异症患者；（2）临床诊断为内异症，且伴有多种疼痛症状或单一疼痛症状，短期内无生育要求的患者C三、地诺孕素治疗卵巢子宫内膜异位囊肿的临床应用建议卵巢子宫内膜异位囊肿是内异症最常见的类型，随着疾病进展可导致卵巢功能下降、卵巢功能衰竭甚至不孕。卵巢f官内膜#位僦肿的治疗原则包括：级解疼痛，改善生育，综合治疗，长期管理；治疗方法主要有手术治疗及药物治疗。手术治疗虽然可以直接去除病灶，但也可能损害卵巢储备功能，旦术后豆发率高达226%36.0%21,22,因此是否施行手术应对患者进行综合评估。卵巢子宫内膜异位囊肿直化4cm、合并盆腔疼痛、诊断明确的患者可选择药物治疗1。药物治疗可缓解疼痛症状、改善生育力、预防术后熨发及长期综合管理疾病，是保护生育力、避免二次手术的基础。地诺学素可用于卵果子宫内膜异位囊肿患者的症状缓解及术后的复发管理。证据显示，地诺孕索可缓解疼痛症状23、缩小囊肿体积24,25、保护卵巢功能26,从而尽可能避免手术治疗C内异症保守手术后接受地诺孕索治疗，可以有效预防术后疾病和(或)症状熨发27,28【专家推荐】直化4cm、经临床评估符合药物治疗指征的卵巢子在内膜异位囊肿患者，可选择地诺孕素进行药物保守治疗以改善症状。短期内无生育意愿的卯巢子宫内膜异位囊肿患者，可选择地诺孕素进行药物长期管理以减少术后复发。四、地诺孕素预防及治疗内异症更发的临床应用1 .地诺孕索顼防内界症复发的临床应用：内异症复发是指经规范的手术和药物治疗，病灶缩小或消失以及症状缓解后再次出现临床症状且恢身至治疗前的水平或加重，或再次出现内异症病灶1。内异症保守手术后2年平均复发率约为20%(0-89%),5年平均曳发率约为50%(15%56%)29o内井症是一种需长期管理的慢性疾病，应最大限度长期应用药物治疗，避免术后复发。预防是减少内异症更发的最好方法。药物治疗可在一定程度上延缓病情进展，推延手术时间，避免手术并发症。术后可长期使用地诺孕素以减少复发,避免二次手术30,还可提高术后妊娠率31,在成本-效益方面优于GnRH-a322 .地诺孕素在治疗内异症复发的临床应用(1)有生育要求的内异症复发患者的临床处理：治疗原则基本遵循初始治疗，但应个体化，治疗选择应根据囊肿性质、卵果储备功能和生有力评估包括年龄、抗苗勒管激素(AMH)、窦卵泡数(AFC)、基础FSH及雌激素水平、内异症生育指数(EF1.)等1,33、合并其他疾病等情况进行综合考虑。为避免再次手术继发卵巢储备功能减低，在除外恶变或必须手术治疗的前提下，建议药物保守治疗。如果卵巢储留功能已下降或卵巢囊肿体积较大者，可选择超声引导下行穿刺术，穿刺术后给予药物如地诺孕索治疗后再行辅助生殖技术治疗。如果内异症更发合并不孕，则药物治疗或手术治疗并不能增加妊娠率，且反复手术治疗将减低卵巢储备功能，在排除必须手术治疗的前提下，推荐辅助生殖技术治疗，可增加妊娠机会；如果深部浸润型内异症(deepinfi1.tratingendometriosis,DIE)复发合并不孕或子宫腺肌病红发合并不孕，推荐使用地诺孕素或GnRH-a治疗后再行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)0(2)无生育要求的内异症复发患者的临床处理：无生育要求的内异症更发患者在除外恶变或必须手术治疗的前提下，治疗的主要目标是减轻患者复发的症状、缩小病灶并长期管理，以避免停药后的再次豆发。对于这类患者，地诺孕素是方效的治疗选择之一。研究表明，给予熨发的内异症患者地诺孕素2mg治疗，疼痛评分明显卜降，囊肿直径缩小34。【专家推荐】内异症患者在接受保守手术后，建议使用地诺孕素进行药物治疗，以降低内异症复发风险。对于有生育要求的内异症复发患.者，在除外恶变或必须手术治疗的前提卜"建议选择地诺孕素等药物进行保守治疗直至有生育计划C若合并不孕，在排除必须手术治疗的前提下，推荐辅助生殖技术治疗；在完成生育后，推荐使用地诺孕素等药物进行长期管理。对于无生育要求的内异症复发患者，地诺孕素可作为有效的治疗选择，长期使用可缓解症状、缩小病灶并降低再次复发风险。五、地诺孕素治疗D1.E及其他内异症的临床应用1.地诺孕素治疗DIE的临床应用：DIE典型的临床症状包括中重度痛经、性交痛、排便痛和慢性盆腔痛等，严重影响患者的生命质量。对于临床诊断为DIE的患者，如果未合并器官功能障碍或梗阻（如输尿管受累狭窄导致肾积水、肠管受累导致便秘或便血等），在不考虑恶变的前提卜，可选择地诺孕素治疗，可缓解痛经、慢性盆腔痛、性交痛等疼痛症状，改善患者的生命质量35,36oD1.E患者常合并子宫腺肌病，对于这类患者，使用地诺孕素也可同时缓解子后腺肌病的相关症状，详见下文“六、地诺孕素在子宫腺肌病的临床应用”部分。D1.E病变部位多样，病灶侵犯的深度不一致，手术难度大，难以达到完整切除。因此，DIE术后患者建议使用药物长期管理。证据显示，D1.E术后接受地诺孕索治疗，疼痛改善与GnRH-a相似，但治疗耐受性更高37,同时，可降低复发风险38。术后可直接选用地诺孕索进行预防治疗，也可以根据情况酌情考虑GnRH-a治疗后序贯使用地诺孕素。2.地诺孕素在其他部位内异症的临床应用：少部分内异症发生在盆腔以外的部位，如：腹壁、胸腔、会阴、消化道、泌尿道、外腔、心包和脑等，其中以腹壁和胸腔最为常见。目前临床上，腹壁内异症多建议首选手术治疗，药物治疗可用于拒绝手术的患者或手术患者术前的辅助治疗和术后管理。胸腔内异症可首选药物治疗，对于旌治性或曳发的患者应考虑手术治疗。地诺孕素可作为盆腔外内异症的诊断性治疗，可先使用36个月，如果症状缓解、影像学病灶消失可继续治疗。盆腔外内异症术后也可考虑使用地访孕素预防术后复发。【专家推荐】对于DIE合并子宫腺肌病，子宫显