2024不孕症合并代谢综合征的孕前管理（全文）.docx

2024不孕症合并代谢综合征的孕前管理(全文)代谢综合征(metabo1.icsyndrome,MS)是一组以肥胖、高血糖(糖尿病或糖耐城异常)、血脂异常高什油三酯血症和(或)低高密度脂蛋白胆固醇血症以及高血压等聚集发病为特征，严重影响机体健康的临床征候群。研究显示，孕前MS未纠正的女性，其妊娠期高血压、能尿病等合并症或者并发症，以及早.产、低体重出生等国产儿不良结局的发生率显著增高，然而，MS的诊断标准国际上目前尚未统一。MS与不孕症关系密切,Iff1.1.1.前一些临床医生对于MS对生殖健康的影响认识尚有不足.因此，提高对MS的认识，以及孕前合理管理和纠正MS的不良代谢状态，对改善妊娠结局有积极意义。1代谢综合征与生殖健康美国胆固醇枚育计划成人治疗指南(Nationa1.Cho1.estero1.EducationProgramAdu1.tTreatmentProgramID,NECP-ATPnI)、国际糖尿病联盟(InternatiOna1.DiabetesFederation,IDF)、欧洲胰岛素抵抗研fH(EuropeanGroupfortheStudyofInsu1.inResistance,EG1.R)、世界卫生组织(Wor1.dHea1.thOrganization,WHO)、美国临床内分泌学家协会(AmeriCanAssociationofC1.inica1.Endocrino1.ogists,AACE).中华医学会糖尿痛学分会(ChinCSeDiabeteSSociety,CDS)等提出的MS的诊断标准基本都涵盖了肥胖、血脂紊乱、高血压、高血糖和胰岛素抵抗(insu1.inresistance,IR),其中，NECP-ATPin对MS的定义得到了学界广浅的认可。CDS发表的中国2型糖尿痛防治指南(2020年版)指出，我国关于MS的诊断标准为具备以下至少3项。(1)腹型肥胖(即中心型肥胖)：腰围男性90cm,女性85Cm0(2)高血糖：空腹血糖61.mmo1.1.或糖负荷后2h血糖78mmo1.1.和(或)已确诊为糖尿病并治疗者。(3)高血压：血压a13085mmHg(ImmHg=O.133kPa)和(或)已确认为高血压并治疗者。(4)空腹甘油三周(trig1.yceride,TG)1.70mmo1.1.0(5)空腹高密度脂蛋白胆固酯(high-densityIipoprotein-Cho1.estero1.,HD1.-C)1.04mmo1.1.1.oMS的危险因素涉及环境因素、遗传因素和免疫因索等多种因素，IR则是代谢综合征的中心环节2。2023年发布的代谢综合征病证结合诊疗指南中的数据显示，我国20岁及以上人群MS的患病率高达31.1%,这一结果很令人担忧.达到临床妊娠所痛的时间(timet。pregnancy,TTP)是衡成一对夫妇妊娠所需时间的指标，不孕症是指在12个月或更长时间的规律性无保护性交后未能妊娠。MS在不孕人群中的发生率引人关注，对被诊断为不孕症或接受不孕治疗的女性进行的研究表明，TG、总胆固醇(tota1.cho1.estero1.,TC).低密度脂蛋白胆固醉(1.D1.-C)升高及HD1.-C水平降低与不孕或TTP延长有关3oGrieger等4的一项多中心回顾性研究发现，在初产妇中，12.4%(684/5519)患有MS,患有MS的妇女TTP更长，不孕症的风险较正常女性高出62%,无论其是否肥胖，表明HD1.-C降低和TG升高是与不孕症风险相关的主要因素。MS与多袋卵巢综合征(po1.ycysticovarysyndrome,PCOS)关系密切。PCOS是临床上最常见的排卵障碍性疾病，主要表现为月经不规则、雄激素水平升高和卵巢多囊改变，在病理生理学和临床特征上与MS方许多相似之处，包括IR、中心型肥胖、糖代谢受损、血脂异常等5。因此，PCOS被认为是最常见的生殖内分泌代谢综合征，而IR也被认为是PCOS生殖和代谢紊乱的关键病理生理学特征。PCOS患者中MS的患病率约为43%47%,是普通女性人群的2倍6。与非高雄PCOS患者相比，MS在高雄PCOS患者中更为普遍7-8o1.i等9对来自中国M个省市的15924名育龄(1945岁)汉族女性进行了大规模流行病学研究，在长达4年的随访后，发现MS的发生率随着PCOS患者年龄的增长而升高,与非肥胖患者体重指数(BMI)19.9±2.51相比，肥胖(BMI26.6±3.3)合并PCoS患者的MS发生率显著升高(16%vs.48%)。此外，MS也被认为与反复妊娠丢失有关。另外,孕前合并MS的患者孕期更易出现各种妊娠并发症及不良妊娠结局,产后代谢性疾病的患病率也较正常妊娠女性高，新生儿结局及成年后远期代谢能力也会受到不同程度的影响。因此,展开MS的孕前管理势在必行，合理控制孕前BMI、血脂、血糖、血压可有效降低MS的发生风险和不孕风险，改善妊娠结局，降低母体与子代远期健康风险.2代谢综合征与不孕症的关系2.1 MS导致卵母细胞及胚胎发育异常中心型肥胖与MS密切相关，MS见于28%的超重与50%的肥胖美国女性10o高脂喂养小鼠的卵母细胞受精后，易发生胚胎发育迟缓，旦囊胚的滋养外胚层与内细胞团的细胞量的比例更高1口。卵泡液为卵母细胞的发育提供r重要的环境，但肥胖者卵泡液中的脂肪酸代谢相关产物有显著异常。JUngheim等12研究发现，卵泡液中升高的脂肪酸与女性卵丘细胞-卵子复合体(cumu1.us-oocytecomp1.exes,COCs)形态和卵裂期胚胎数破呈负相关。NiU等13的研究则提示胚胎碎裂评分与油酸浓度呈正相关，与硬腑酸水,F呈负相关；而小鼠COCs在成熟过程中若将其暴源于富含腑质的人卵泡液，则会发现其内质网应激标志物水平升高，获得MII卵母细胞率降低口4。还有一些研究比较了肥胖女性与正常体重女性排卵前卵泡环境的弟异，发现BM1.较高的女性卵泡液中胰岛素、乳酸、TG和C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)水平较高，而类固解激素结合球蛋白水平相对较低，这表明母体代谢环境对卯母细胞微环境有直接影响，而CRP水平升高提示局部炎症和氧化应激增加，可能影响胚胎发育潜能15-16。2.2 MS导致子宫内膜容受性受损孕激素和雌激素是两种胆固醇衍生的类固醉激索，它们协同介导子宫结构和功能的改变，为胚泡植入做好准备。脂质代谢紊乱可能会降低子宫内膜的植入能力。事实上，相当多的肥胖不孕症妇女即使彳高质地的胚胎，移植后仍无法继续妊娠，这可能与肥胖女性胚胎植入窗口移位有关17o越来越多的证据表明，女性肥胖可能会损害子行内膜容受性，而这恰恰是胚胎正常植入所必需的18-20。Zhang等20在控制胚胎因素后对22043个首次自体冻胚移植冏期进行分析，在调整了潜在的混杂因素后，发现肥胖与胚胎植入率、临床妊娠率和活产率降低有关C而对PCOS不孕女性的研究发现，肥胖会加重低度慢性炎症、IR和高雄激素血症，且发现子宫内膜容受性有关的数百个基因表达失调21。3代谢综合征的孕前管理策略3.1 生活方式干预及体重管理生活方式干是MS患者最基础的治疗方式，健康的生活方式干预包括保持规律的作息、适度的运动、全面均衡饮食、充足睡眠、少烟酒，保持良好情绪（减轻抑郁、焦虑情绪）、合理控制体重等。其中，肥胖患者的体重管理尤为重要，孕前理想体丽:控制范国按照2002年公布的中国成人正常BM1.标准范用是185239°BMI424为超重，BM1.428为肥胖，BMIVI8.5为体重过低。体重管理主要通过饮食控制及增加运动实现根据<<PCOS评估和管理国际循证指南推荐建议（2023年版）建议：（1）成年人应限制久坐的时间。（2）成年人（18-64岁）应每周进行至少150300min的中等强度活动或75150min的高强度有氧活动或同等强度的二者组合，加上每周2个非连续日的肌肉强化运动（例如阻力/灵活性）来颈防体重增加并保持健康。（3）为更有益于健康，应进行适度减重和防止体重反弹，成年人（18-64岁）应每周进行至少250min的中等强度活动或150min的高强度活动或同等强度的二者组合，再加上每周2个非连续日的肌肉强化运动（例如阻力/灵活性）22。而关于饮食，PCOS评估和管理国际循证指南推荐建议（2023年版）认为，现方研究证据表明没有任何一种饮食成分在人体测猿指标、代谢、激索、生殖或心理方面优于另一种饮食成分，任何符合人群健康饮食指南的饮食组合都会对健.康有益，在此范围内可以按照个人喜好和目标玷身定制可持续的健康饮食，更显人性化C中国居民肥胖防治专家共识指出，改善脯食结构，养成科学饮食行为，应保证食物多样化，营养素摄入充足；增加全谷物、深色蔬菜和新鲜水果摄入，增加豆类及其制品、低脂奶类及其制品、水产品类摄入；减少煎、炸等烹调方式，控制油、盐、糖摄入；少饮用含糖饮料23o此外，减重手术可以帮助PCOS患者减轻体重，改善高血压，预防和治疗糖尿病、多毛症、月经不调，提高排卵率和妊娠率，但减重手术对人体伤告大，是最后“无可奈何”的减重选择方案。中国2型糖尿病防治指南（2020年版）指出，MS的体重控制目标为体重在1年内减轻7%10%,争取达到正常BMI1°3.2 血糖控制及降糖药物使用孕前应该控制血糖，以改善精耐成受损及IR情况。中国2型糖尿病防治指南（2020年版）指出，MS的血糖治疗目标为空腹血糖v61.mmo1.1.,糖负荷后2h血糖v7.8mmo1.1.及糖化血红蛋白V7.O%1.oPCOS或反复妊娠丢失患者可在计划妊娠或寻求生育治疗时进行空腹血糖和口服前的糖耐垃试验（OGTT）检测。作为控制血糖的首选药物一二甲双胭（胰岛素增敏剂）的降糖机制主要包括减少肝犍输出、改善IR、减少小肠内循萄糖吸收、促进箱萄糖向肠道排泄。尽管二甲双服可以穿透胎盘屏障，导致胎儿药物暴露，但在长期的临床使用中并未观察到明显的不良后果,现已应用于妊娠合并肥胖、PCoS、2型糖尿病以及妊娠期糖尿病患者。二甲双服的使用没有显著增加近期的母胎风险，但血糖的有效控制往往需要联合使用胰岛索；此外，孕期二甲双胭的暴露对子代长期健康的影响目前仍存在争议，还需更大规模、更长时间的随访研究以提供更多的循证医学证据。因此，妊娠期使用二甲双胭需谨慎控制其适应证24-26,同时应注意，长期使用二甲双胭可引起维生素B12缺乏，用药前以及用药期间应关注维生素B12水平27o除此之外，胰岛血精素样肽-1受体激动剂（g1.ucagon1.ikepeptide-1receptoragonist,G1.P-IRA）是一类具有类似肠促胰岛素活性的降糖药物，可显著降低糖化血红蛋白，减轻体垂，适度降低血压，改善高脂血症，被批准用于治疗2型糖尿病。PCOS评估和管理国际循证指南推荐建议（2023年版）指出，G1.P-IRA结合积极的生活方式干预，可用于成年PCOS患者的体重管理，但由于尚缺乏长期用药的安全性数据，多数专家意见是用药过程中应严格避孕。尽管最近的文献报道显示妊娠期使用G1.P-IRA未增加出生子代的畸形率，但妊娠期使用除胰岛素以外的降糖药的安全性依然存疑，不久前有研究通过对来自6个国家的总计超过350万名受试者（其中包括妊娠前确诊2型糖尿病的母体5万余名）的f代进行了为期1年的跟踪调查，结果发现，与胰岛素相比，在妊娠早期接受包括G1.P-IRA、钠-葡萄糖协同转运能白2抑制剂（SG1.T-2i）、二肽基肽祗4抑制剂（DPP-4i）和磺腺类在内的非胰岛索类降糖药（ADM）治疗，未增加子代重大出生缺陷的风险28o3.3 血脂控制及降脂药物的使用MS调脂的目标较为一致，即TG<1.70mmo1.1.HD1.-C>1.3mmo1.1.°1.D1.-