从胃肠间质瘤的临床诊疗看医学技术与人文关怀的辩证统一.docx

摘要胃肠间质瘤(GIST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤.从发展历程来看,G1.ST无疑是一个"年轻的病种，但从治疗现状来看，GIST又是一个相对成熟的肿痛.基础研究的进展是我们认识疾病本旗、探索治疗手段的根本：技术进步带来疗效改善的同时，往往伴地苻成本效应的失衡，社会和个体经济负担的增加，会在影响先进技术普及的同时，带来相应的社会何起：技术突破与其真正造福社会之间.往往存在较长的扑离：短时间内快速的发展，使得疾病诊疗过程中各个环节的成功羟验和与之相伴的问时较为集中和清新地呈现出来。任何医学科学的探索和实践，其根本出发点都行人艾美杯的内核。作为医学技术的践行者,医师在诊疗过程中，不能只关心技术本身，应把患者作为一个整体的“人”来对待,绘合考量思者的身体-心理-社会属性,关注患者身心和社会需求,发现问遨，努力解决，才能够我正推动医学科学向正确的方向前进.Fi肠间质痛<gasn>iMcsina1.stroma1.tumor.GIST)是消化道肿'痛大家族中较为特殊的成员。作为年发病率12IO万人的少见肿据，在近20年却需受关注.对生命本质的探索和医疗技术的发展,使得G1.ST的预后近年得到门，:大的改善.这种恶性肿病诊治水平蹲越式的进步，给肿插研究者、临床专科医师以及整个社会带来了伯心.但同时.技术进步带来的医疗成本增加、预期生命廷长之后面临的生活研MIS变、少数特殊亚群以及耐药患者仍然俘在的治疔容境等相关何超，也在较短时间内浮出水面。医疗技术的本质是为患者服务，作为实体肿痼靶向治疗和精准治疗的标杆病种,我们希望能够在其他恶性肿瘤中函现GIST的成功，也吊里能够通过对GIST临床诊疗发展的检理,视察医学技术进展时疾病、患并、医生、社会保障制度等各个方面的影响，把握临床研究和实践的正确方向，更好地为患者服务，一、GIST发标机制的羯示加速了GIST临床诊疗水平的发展尽管G1.ST的概念在20世纪80年代就已被提出,但在1998年Hirota教授及团队发现GIST的KIT基因突变机制之前，GIST的定义仍不确切，它曾被称为杓肠道自主神经肿痛(gastfointesiina1.anonomicMrVeIUmor)、或被模IM地认为与平滑肌掖或平滑肌肉痛同属一类I。的芾K1.T和PDGFRA基因突变导诙的酪氨酸激睥受体异常;®活在此类肿箱中的的动作用被揭示，GIST的诊断和治疗迅速进入/快车道.机制的明确首先带来了肿痫分类和畛断标准的确定.CDII7首先成为GIST珍断的主要病理工具；随后2004年，DoG作为独显于Krr和PDGFRA暴内突变状态的标志物被提出并逐步证实，GIST诊断标准逐渐确定12).明确定义和诊断之后，对GIST独特生物学行为的评估体系也在不断完善.2001年4月.美国国立卫生研究院(Nati。IIa1.1.nStiUtCSofHCa1th.NIH)召集F1.etchcr等12名美国病理专冢讨论GIST的诊断和预后标准时，制定了NIH风期评估标准。当时班干GIST大小和核分裂象计数的2001版N1.H标准虽然并不完美，且缺乏独立的研究数据作为其依据.但该标准作为第一个被提出.R广泛使用的GIST5用风险iTfAU1.-仍具仃费大的意义，并为未来的工具制定了框架3.随着病例数址的积累和研究的深入，对新的风险评估玩志物和评估标准的探索一直在进展.美军病理研究所(AmIedForceIns<i<uteofPatho1.ogy,AFIP)标准、改良NIH标准、热钱图、港英图等多种工具先后被提出4S6：肿痛部位、是否破裂、核分裂象精确“数等因素被纳入风险评估标准,基因突变状态、影像学表现、各种分子生物工具的探索.标志着人们对GIsT生物行为和恶性潜能有了更深入的认识和思考.更加链眼的诳步发生在G1.ST治疗领域,在诊断标准和风险评估手段进展的同时，GIST的临床治疗在2000年前后迎来了革命性的变化.2001年，芬兰的JoenSUU敕授对一例经放化疗无效的晚期GIST患者使用/小分子靶向药物ST1571.并取得了神奇的疗效7.实际上，自I960年费城柒色体在慢性粒细胞白血病中被发现开始，研究者始终在对这一染色体异常的致衲机制迸行探索，并尝试针对性的治疗。1983年，美国学者发现了BCR-AB1.融合基因以及其编码的异常能氨酸激酎，清晰地揭示了慢性粒细则白血病的致病机制，在俄勒冈城康与科学大学的BrianDn1.Cker教投以及同事的多年努力下,针对酪依酸激解受体的小分子靶向药物筛选工作一直在进行，终于确定了ST1571的成功，并明确了其生物机制，发现它Ife弱有效抑制BCR-AB1.融合基因以及KiT和PDGFRA编码的酪氨酸激的受体活性|8|,由于此时G1.ST的主要发病机制已经用明，STI571在G1.ST中的应用既有无心插柳的意外之喜.也是水到渠成之邪.2(Xm年.B2222研究的初步结果在新英格兰医学杂志发在，STI57I以伊马普尼(格列卫之名上市，开始在慢性粒细咆白血粉和GIST治疗领域书写传奇1912002年，随卷在晚期GIST患者中取得成功.Z900I研究开始裳试将伊马替尼的神奇拓展到GIST辅助治疗领域,并如愿看到与安慰剂相比.术后辅助伊马竹尼能第百效降低患者的无红发生存110：2004年,SSGXV1.WA1.O在欧洲启动U1.k基于对伊马普尼辅助治疗效果的信心,在Z9001研究结果尚未正式发布前，该研究衲入了裔风险患者，开始探索1年辅助治疗和3年辅助治疗的优劣，研究结果证实,更长的辅助治疗时间能的更好地降低更发风险，并在2020年美国临床肿痛学会年会(AmCriCanSOCiCtyOfC1.iniCaIOnCok>gyASCO)上报道fIO年长期随访的结果：3年治疗组在无纪发生存率和总体生存率方面均较I年组明显狭益.几乎在I可一时间段，相似设计的SOO33研究和EORTC625研究开始探索伊马普尼在晚期G1.ST中的疗效和剂M12.131而随后对上述重或研究的反发分析,以及大城临床研究的报道,加深/我们对GIST基因突变状态和祀向治疗、药物剂让、mI药浓咬与疗效等方面的认知，把向治疗更加有的放矢，精准治疗也的之成为目前医疗发展的主要方向.在美国和欧洲发力的同时，我国的GIST研究也迎来了蓬勃的发展e2004年，国内16家中心卷马的伊马索尼术后辅助治疔研究开启(142008年,第一版中国G1.ST诊断治疗专家共识发布15。对国人伊丹普尼剂加方案和药物浓度的探索也逐渐深入.GIST诊疗从一期莫展进入了振奋人心的时代,相关研窕也从无人问津变知炙手可热.:、GIST靶向治疗中存在的耐约和配发间题行赖于进一步研究在把向治疗的前进道路上，耐药是始终无法回避的何翘，在伊马哲尼治疗GIST的初期经验中,已经发现少部分患者对靶向药物反应不佳,表现出原发耐药：而在SuO33和EoRTC62005研究中,随著治疗时间的廷长,原本控制良好的患背中，仃50%-70%在1-3年内出现继发耐药，表现为疾病再次进展12,I3>耐药现象很快被与特殊暴因突变和继发框因突变联系起来，如何克服特殊突变和维发突变成为长久以来的研究重点16).二畿药物舒尼首尼和二线药物瑞戈菲尼先后在2006年和2013年发布,分别为患者提供了10个月和8个月左右的无进展生存期，从而进一步延匕了患者的疾病控制时间17,18,而此后数年间，对于多设耐药患者的药初治疗，始终乏善可陈，多种特选的物，包括被寄予厚望的免疫治疗，纷给在耐药G1.ST的挑战中败卜阵来。而对于手术切除之后接受耙向药物辅助治疗的患者，Z900I和SSGXVu【研究很早就发现，在接受了I年或3年敏助治疗仲筠之后,很多臬者在较短时间内出现笈发1。41.廷氏辅助用药时间似乎能好改善患者的无复发生存.多年来，对于必佳辅助治疗时间的探索一直在继续。而这一现象的存在，也使得海熨发风险的患者在面临足否停药的选择时进退两难。近年来，包括新药研发、用药方案调整、联合川药、序贸用药等方案一直在尝试中.随着avapritinib和ripritinib的成功研发,使G1.ST后线治疗乏力的局面燃起了希里，上述药物依然聚焦在更加新准或广讷的酪级酸激图受体肥点19,20。尽管如此，耐药笈发依然是GIST治疗在己经取得的光明局面下，始终茏般的马云。基于G1.ST相对知时间内取得的成功经脸,基础研究和技术的进步，是可能也敌这的阴篌的唯一途径.从技术进步到患者获益之间的道路并不平坦尽管在2000年初,就已羟明确了KIT和PDGFRA聪因突变在G1.ST中的关键致病机制，然而，作为诊断和指导用药金标准的KITH1.PDGFRA将因突变状态的检测，对当时人多数医院来说仍是“奢侈品”。以笔者所在四川大学华西医院为例,点到2(X)8年左右.基因检测才开始作为常规检测F段在临床应用，此后病例汕逐年增加,见图I.ITmIE1.J1.IWM(2200-20aJ1.m-201020112014X>1.>-20IK时KkM联因检测的广泛开展，一方面与规范诊疗理念的发展和普及有关，另一方面是伊马普尼的使用率逐渐增加带来的“需求推动"。珀上诺华公司的原研产品格列卫(G1.caec.ImatiZb)在社会中引起广泛的关注和讨论,很大程度上是由于其神奇的疗效和帚货的价格.2003年格列卫在中国上市,由于其高珞的治疗费用，真正有能力获益的患者寥窑无几，尽管向弟中华慈善总会G1.PAP项目启动，很大程度上领解了患者的经济压力，但在早期仍然只能惠及少部分晚期患者，欧洲内科肿输协会(EUroPCanSocietyofMedica1.Onco1.ogy.ESMO)f2(X)4年发布了W关于GIST诊疗的欧洲共识M21.:2007年.美国国家综合娓症网络(Nationa1.ComprehensiveCancerNetwork.NCCN发表了GIST诊疗临床实践指南22：2008年，中国冏肠同质痛诊断治疗共识问世，并定期持续更新15J临床诊疗规范的形成.与确诊患者逐年增多在时间点匕相契合,推动门关务人员对GIST的认识,从而带动/社会和患者对该疾病的重视.2014年.”格列P代阙案”令进11药品问药不同价的问Sf1.愈发受到关注.而后我国逐渐将酪氨酸激酹受体抑制剂(Wrosinekinaseinhibitor,TKI)纳入医保范跖，同时，由于专利到期，国内多家厂商开始生产国产伊马普尼123.24。在这一漫长过程中,在技术进步的前提条件卜I通过临床工作者的推动和健康教育、慈善机构的帮助、社会保障制度的完善、医疗定价政策的发性等多方面努力,科学进步带来的扶益才正式落实到民众身上.技术突破、到技术普及，需要一定的过程，有其自身发展规律,而技术发展带来的成本增加，往往是新技术从实骁室到市场再真正造福社会之间的障碍。四、关注生存改善给GIST患拧带来的社会心理何理近年来，随着数个大型临床研究长期的访结果的发衣,TK1.在GIST晚期治疗和辅助治疗中的长期疗效仃了客观的证据125.26,新药的出现，使汨多践耐给患者的治疗出现际光。在较短的时间内，GIST从无药UJ治、预后极差的通性肿痛，发展到了可以长期存活的临床可治性疾病.但随之而来的患者心理、社会层向的困感突显.20泊年,Wia1.Cr等27发现.在G1.ST长期生存患者中,存在长时间的慢性疼痛、创伤后应激隙码以及严田的焦虑.而在另一项研究中,虽然与其他预后较差的混症弟者相比较,G1.ST患者的生活旗墩总体良好,却仍有高达52%的患者，表现出严重的对肿鹿发发进展的恐懊(fearofcancerrecurrcncc.',progrcssion.ECR)：并且发现,存在较高FCR的患齐.其焦虎、社会功能损害以及无法为未来作出计划的状态明显加里281，这种不良心埋状态是否会对GIST预后产生影响，目前仍彳j待观察，但有理由担忧，生活旗求的下降和心