早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识.docx

早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识（2023版）摘要早发性卵巢功能不全（PoD指女性在40岁之前出现的卵巢功能减退，发病率为%4机不同于正常女性的自然绝经，POI不仅影响患者的生育力、心理健康及生命质量，而且对骨骼、心血管、泌尿生殖系统和认知等神经系统健康造成严重影响。PO1.的病因包括遗传、免疫、感染、环境及医源性因素等，但确切的发病机制尚不明确，迄今为止尚无确切有效的恢复卵巢功能的方法。因此，早期筛查、诊断和处理PO1.有利于改善患者的生育结局、提高生命质量、减少长期健康问题及远期并发症。由中华医学会妇产科学分会绝经学组组织中国绝经专业领域的专家对国内外最新循证医学证据进行深入分析，结合我国的具体情况，制定了早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识（2023版），旨在为各级医师的临床实践提供指导。早发性卵巢功能不全（Pren1.atUreovarianinsufficiency.PO1.）是指女性在40岁之前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发）、卵泡剌激素（fo1.Iic1.estimu1.atinghormone.FSH）25U/1.、雌激素水平波动性卜.降。POI的发病率为1.%'4%t2j,全球性PO1.发病率的分析显示为3.7%。根据是否曾有自发月经，分为原发性POI和继发性POE一、POI的相关概念女性卵巢功能减退是一渐进发展过程，与POI相关的另两个疾病状态为卵巢储备功能减退(diminishedovarianreserve,DOR)和卵巢早衰(prematureovarianfai1.ure.POF)1,1»1 .D0R：指由于卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，导致卵巢功能减退所引起的生育力下降，无40岁以下的年龄限制。常伴有抗苗勒管激素(anti-MU1.1.erianhormone,AMH)水平降低、FSH水平升高及卵巢的窦卵泡数(antra1.fo1.Iic1.ecount,AFO减少。2 .POFs指女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高(FSH>40U/1.)和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素症状，是POI的终末阶段。二、POI的病因PO1.的常见病因包括遗传因素、免疫因素、感染因素、医源性因素及环境因素等。然而，半数以上的POI患者病因尚不明确，为特发性PO1.(一)遗传因素POI在遗传学上具有高度异质性，有阳性家族史者约占10%(5.0'37.5%),已经证实有较多基因参与POI的发病，主要包括：1.X染色体异常和基因缺陷：如Turner综合征、脆性X综合征、X染色体嵌合型、X染色体长臂或短臂缺失、X染色体-常染色体易位等。目前报道的X染色体相关POI候选基因有：FMR1FRXA基因(FMR即fragi1.eXmenta1.retardation)、XIST基因(即X-inactivation-specifictranscript)J)IA基因(即DiaPharK)us)、ZFX基因(即zincfingerproteinofXchromosome)、FMR2FRXE基因、AT2R基因即血管紧张素I1.型受体(angiotensintypeIIreceptor,T2receptor)、FSHPRH1.基因(KPFSHprimaryresponserathomo1.ogue1)、DFFRX基因(drosophi1.afatfacetsre1.atedX-Iinkedgene)、SoX基因(即SRY-re1.atedHMG-box)、BMPI5基因(即bonemorphogeneticprotein15)、PGRMC1.基因(即progesteronereceptormembranecomponent1)、AR基因即雄激素受体(androgenreceptor)等。2.常染色体异常和基因缺陷：(1)生殖有关的酶基因突变：半乳糖血症及17Q-羟化酶相关基因的突变等。(2)卵巢功能相关的基因突变:FSHR基因即FSH受体(FSHreceptor)、GDF9基因即生长分化因子9(growthdifferentiationfactor9)、FIG1.A基因(即fo1.1.icu1.ogenesisspecificbH1.Htranscriptionfactor)、NOBOX基因(即newbornovaryhomeoboxgene),NR5A1基因(即nuc1.earreceptorsubfamiIy5.group.member1)、GPR3基因(即Gprotein-coup1.edreceptor3)等。其中FSHR基因与激素合成相关：GDF9属于卵泡发育相关的转化因子，调节颗粒细胞的生长分化,参与卵泡发育;FIG1.A.NOBOX和NR5A1属于卵泡发育特异性转录因子：GPR3基因主要在卵母细胞中表达，在卵泡中维持减数分裂停滞。(3)DNA损伤修熨及同源重组相关的基因突变：MSH4基因(即MUtShomo1.og4)、MSH5基因(即MUtShomo1.og5)、MCM8和MCM9基因(即Ininichromosomemaintenancecomp1excomponent8and9)、HFM1.基因(即ATP-dependentDNAhe1.icaSehomoIOg)、STG3基因(即stroma1.antigen3)、SYCE1.基因(即Sp1.excentra1.e1.ementprotein1)、BRC基因(即breastcancersusceptibi1.itygene)等。MSH4和MSH5基因均属于DNA错配修复基因家族，参与减数分裂进程中联会复合体的组装及染色体重组。MCM8和MCM9基因是高度保守的微型染色体维持蛋白家族的成员，是与双链DNA断裂的同源重组和修复密切相关的基因。HFM1.是ATP依赖的DNA解旋Sf1.HFV1.基因缺失的雌性小鼠卵泡数量显著减少。STAG3基因是编码减数分裂特异性黏合蛋白的基因之一，在姊妹染色单体正确连接中起关键作用°SYCE1基因是编码联会复合体蛋白的重要组成,SYCE1.基因缺失的小鼠不孕，性腺较小,卵巢内缺乏明显的卵泡。(4)常染色体重排：新近在散发性PoI患者中有常染色体罗伯逊易位和相互易位的报道，但尚未发现常染色体的特定区域与POI发病相关的确切证据。(二)免疫因索自身免疫功能紊乱可引起卵巢功能损伤而导致POIo4%30%的PO1.患者合并臼身免疫性疾病，以桥本甲状腺炎最常见，其次为AddiSon病、类风泄性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力等。POI常被认为是全身多腺体综合征的一部分o自身免疫性肾上腺疾病起源的POI占自身免疫性POI的60k80%,且与H身免疫性淋巴细胞性卵巢炎密切相关。身免疫性甲状腺疾病约占免疫性POI的14%、27%。此外，类固醉合成根抗体、促性腺激素及其受体的抗体、透明带和卵母细胞的抗体均可能与POI的发生有关。然而，目前尚无有效的血清标志物可以作为自身免疫性Po1.的诊断靶标。部分POI患者可检测到抗卵巢抗体（antiovarianantibody,AO）,但其临床诊断价值仍有争议。另外，POI可表现出不同程度的T淋巴细胞活性增高，但其是POI的病因还是结果目前尚无定论。因此，免疫性POI的诊断相对难度较大，且尚无统一的诊断标准。（三）感染因素已明确的感染因素导致的PO1.较少，如：腮腺炎并发的卵巢炎占POI的2k8机其他与POI相关的感染有结核菌、志贺菌、水痘病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒等，但关联程度尚未得到证实fW1O（四）医源性因素因女性患有疾病所采取的化疗、放疗及手术治疗均可导致医源性POJ的发生。化疗所致卵巢损伤的程度取决于化疗药物的类型、累积药物剂量、前期卵巢储备和治疗时的年龄，其中烷化剂风险最高。放疗引起的PO1.由患者的年龄、放射剂量及区域所决定。部分盆腔手术（如子宫切除术、卵巢肿痛切除术、卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术及子宫动脉栓塞术）可能会损伤卵巢功能，一些影响卵巢血运或引起炎症的医源性因素均可能引起卵巢功能损害和永久性的卵巢衰竭。（五）环境因素及不良生活方式环境中存在的某些化学、物理及生物因素会对女性的卵巢功能产生有害影响而损伤卵巢功能。多种环境内分泌干扰物(endocrine-disruptingchemica1.s*EDC),如：有机磷类、有机氯类和拟除虫菊酯类等农业杀虫剂，双酚A(BpA)、邻苯二甲酸酯、对羟基苯甲酸脂、多氯联苯及全氟烷基类化合物等有机化合物，均会对卵巢功能产生不利影响"2。此外，女性吸烟等不良生活方式及反熨染发也可能是绝经年龄提前的危险因素W。三、POI的临床表现(一)症状I.月经改变：原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI随着卵巢功能的衰退，可先后出现月经周期缩短或不规律、经量减少、月经稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年时间，临床异质性较高。少数患者可出现无征兆的月经突然终止。2 .生育力降低或不孕：在卵巢储备功能下降的初期，由于偶发排卵，仍有5%10%的自然妊娠机会，但流产和胎儿染色体异常的风险明显增加。即使应用辅助生殖技术(ART)进行生育治疗，但获卵数较少，周期取消率较高，临床妊娠率低。目前，尚无确切有效的改善POI患者生殖结局的方法，赠卵仍是PO1.患者解决生育问题的有效途径。3 .雌激素水平降低的表现：原发性PO1.表现为女性第二性征不发育或发育差，骨龄小于实际年龄，骨箭闭合延迟，身高持续增长。继发性POI可有潮热出汗、生殖道干涩及灼热感、性欲减退、骨质疏松、情绪改变、心血管症状和代谢紊乱等。4 .其他伴随症状：如Turner综合征常伴发心血管系统发育缺陷、性征发育异常等。此外，POI可伴发肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。（二）体征原发性POI存在生殖器官和第二性征发育不良，体态和身高发育异常，：Turner综合征表现为第二性征不发育、身材矮小、肘外翻、跳颈、发际线偏低等；妇科检杳时为外阴阴道呈低雌激素表现,黏膜菲薄，弹性差，皱裳减少，阴毛稀少，子宫较小。继发性PO1.患者的一般体格、体重、第二性征正常，也可有乳腺菱缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩等表现，妇科检查时子宫大小无明显变化。（=）辅助检查1.基础生殖激素检查：FSH>25U1.（在月经周期的第24天,或闭经时检测，2次检测间隔4周以上）:血清AMHW7.85PmoI/1.（即1.1ngm1.）,青春期前或青春期女性AVH水平低于同龄女性2个标准差，可提示PoI的风险增加。5 .盆腔B超检查：子宫正常或偏小：双侧卵巢较小或显示不清,双侧卵巢内直径2'IOmm的窦卵泡数量之和<5个或不可见。6 .染色体和（或）基因检测：非医源性PO1.患者均建议行染色体检测。有条件时可应用全基因组关联分析（G1.YAS）或二代测序（NGS）技术，识别与PO1.相关的基因突变1.1.07 .免疫学检查：部分POI患者伴发自身免疫性疾病，因此在诊断时应同时进行有关的自身免疫性疾病的筛查，如21-羟化筋抗体、肾上腺相关抗体及甲状腺相关抗体等。目前，尚无充分证据显示卵巢相关抗体与PO1.发病的关联性，不必常规检查。8 .卵巢活检：对于鉴别POI与卵果抵抗综合征(resistantovariansyndrome,ROS)时卵巢活检有一定的意义,但因创伤性,目前临床应用受到限制。四、PO1.的诊断与鉴别诊断(一)诊断标准1 .年龄40岁：2 .月经稀发或停经4个月以上；3 .血清基础FSH>25U/1.(至少2次，间隔4周)0(二)病因学诊断结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、感染性、医源性、特发性等POI的病因学诊断。