乙肝病毒特性与致病机理研究进展[1].docx

乙肝病毒特性与致病机理探讨进展王晓冬，王峰.吕月蒙，李强,张国峰，孙涛,贾亚雄甘肃农业高校生命稗学技术学院,甘肃兰州(730OTO)E-mai1.：摘要：乙型肝炎病毒(HePaIi1.iSBVirus.HBV)是引起中国及东南亚一带病#性肝炎的主委病夜之一,有半咏以上HBV惑来的患者将会发展.为慢性肝炎(ChronicHepatitis,CH>,肝硬化(1.ivcrCitThosis.1.C),至肝细电？IIn点(HCPatoCCuUIarCarCinOma.HCC),常被形葬的孙之力“慢性肝病三步曲新近有多项狄对表明活化的T细处反应可能在HBv感柒的慢性化和肝统的拗伤过程中起至寮作用。CcM+ThE的可分为和Th2细胞，分刖介导两种不同的能疫学效应。Th1.评胞主要分泌I1.2.IFN-X和肿瘤坏死因子(TNF)寻细胞因子.参加统胞更我应务:Th2细胞主要分泌I1.-4.I1.-5.11.-6和I1.-Io等如他EI子.参加体液免被应各:Th1."h2的平衡缩定了M农庄各的有效性和平安性.Th1.与Th2之间存在相互制约或促进左右，相的国子姐找一个固煜的分子网络，参加调任炎症反应以及招官功能的自我也定。关键词：摘胞因子,乙曳肝炎扃毒.统胞毒性T淋巴同胞1 .引言乙蛰病珞性肝炎(hepatitisB.HB)是由乙里肝炎精毒(hepatitisBvirus,HBV)引起的。HBV的感染不仅可以导致急、慢性病毒性肝炎和重性肝炎,而且还与肝硬化(IiVerCinho$is.1.C)和肝细胞施(hepatoce1.1.u1.arcarCinoma、HCC)的发生、发展亲密相关.20%的慢性乙肝患者将发展成为肝硬化，HBV慢性感染的人稚患HCC的危急性是正常人的100倍，HBV将染呈世界性分布，其中西欧、北美、澳大利业为低流行区，乙性肝炎病患表面抗原(hcpa1.i1.isBsurfaceantigen.HBsAg)携带率在2%以下：东欧、H本、南美、北美和地中海国家为中流行区：中国、东两亚与南非为高流行区(HBSAg携带率10%左右).全世界共有约3.5亿人为HBSAg假性携带者，其中3/4在亚洲HBV感染导致全球彼年50120万人死亡，其中死于HCC的约占32万。我国是HBV感染的高发区，约60%的人群感染过HBV,10%的人群为携带者,多达1.2亿.现有乙型肝炎患者约为1200万，年发病率为15&“0万"T随芾HBV投苗在1982年的问世，HBV出鎏率大大降低，抗病毒药物的出现也使乙型肝炎的治疗取得了确定的进展。但是，乙型肝炎的现状仍旧不容乐观，现有乙型肝炎患者及带毒者数量浩大，面临发展为肝硬化和肝癌的危急,不幸的是，到目前为止,还没仃针对HBV的特效裕物.因此.乙型肝炎的治疗至少在今后50年内仍旧是一个严岐的问以.找寻更有效的治疗途径是医学探讨的电大课JB.2 .HBV的生物学特性2.1 HBV的生物学分类1986年国际病毒革命委员会正式招人类HBV划归为一个新的病毒科一一嗜肝DNA病盘科(HCPadnaViridaC)的成员.该科病毒成员除了人HBV外还有：<1)东方七拨就肝炎病毒(GHV),1978年在荚国新泽西州和马里兰州等地的野生土拨鼠发觉该病诉。东方土拨IR肝炎和肝癌的发病率较高：(2)地松网肝炎病毒(GHV),是1980年在美国南加州的地松鼠中发觉的：(3)鸭乙型肝炎病毒(DHBV),1981年在我国江苏竹启东县肝癌高发区分别自易发生肝箱的麻将，后来在北京能终俾和美国商品料中也发觉此病毒IXi2.2 HBV的形态与结构HBv在动物病揖中是不寻常的,是由于在被浸染的细胞中能产生多类型的与病毒相关的颗粒电镜下视察HBV的提纯制品,证明有三种类型颗粒"工1 .小球蟹颗粒平均直径为22nm,由空心捕毒包股组成，是HBV多余的衣壳蛋白,没有病毒核酸.无感染性,但刺激机体产生相应的抗体,具有中和病语的作用,制备乙肝疫帚即由此种颗粒组成.2,管型颗粒由小球型脓粒连接而成，其长城不一。小球型颗粒和管型颗粒的产生是由于病毒颠粒包腴产量过粥，小球型颗粒和管基颗粒与DUne颗粒的比例依不同的病程差异较大，一般微DanC桃粒的1.(10$倍,在患者血液中的含域可高达10”个Jm1.3 .Dane颗粒为完整的具有感染性的物而颜粒，出径为42nm,由包膜和核衣壳祖成”核衣光直径为27nm,含有HB1.Ag,单一分子的部分双链DNA以及依称DNA的DNA聚合酹，核衣壳很重要的一个功能是作为病馋基因组的爱护性容零.另一独特的特征是P蛋白与长DNAtft共价结合.在患者血液中的Dane收粒含盘为101()"个/m1.图一电子显很横F可以视察到乙肝病选3种不同的形态:大球形颗粒,小球影颗粒和诉杉狼*"0-2-图:肝病冷（HBV）结构示-图102.3 理化特性及反抗力在乳化艳平衡梯度离心中，HBV驰粒（42nm>的浮力为1.22gCm:表面抗原煤粒（22nm）为1.228cm',病毒外膜成分含有来自宿主细胞的脂类，约占外膜干型的30%.HBV对理化因素有较强的反抗力。病淮在30321C可存活至少6个月，在-201C可存活15年.病毒浓度高时.60X?加热IOh,或98C加热Imin.以及乙瞌或pH2.4处理均不能仃放灭活乙肝病毒,能够灭活HBV的常用方法和条件包括I2C1压灭菌20min.I6O"C干燧Ih,100e干脆煮沸2min,以及0.5%过料化酸，3%漂白粉溶液，5%次烈酸钠和环氯乙烷等的干脆处理HBV的感来性并非与其抗原性和免疫原性相一样，在一些能膨灭活HBV感染性的条件下，其抗原性和免疫原性-仍可较好保傍UT2.4 HBV的基因组和蛋白组成HBv基因组结构特殊，成不完全闭合的双性形式,负<-）琏为全长基因.约含32（M）个核甘酸，而正（+）链是负胜长度的2080%,病毒颗粒内含有DNA聚合相.在全部已知可然染人体而且具彳j独立双制实力的双链DNA病毒中，HBv址因殂是最小但又是最高效的.它具有以下4个显明的特点""川：< 1）不完全以健环状结构：< 2>利用.取神的开放注码框（OpenrvadingframeORF）编码多个蛋臼即< 3>全部调控序列均位于蛋白质编码区内；< 4）基因序列具有多变性.图二HBV系因组她本结构HBV含有4个ORF,即S区（包括PrCS1、PrCS2及S）、C区（包括Pree和C、P区和X区ORF之间相互更会.HBV有4种转录予，共用一个PHyA加尼信号，氏度分别为3.5kt2.4 kb.2.1kb和0.7kb（图）.4种InRNA合成7种病毒蛋白,即外膜蛋白（大、中、主蛋白）、核光蛋白（前C和C蛋白、X蛋白和P蛋白外膜蛋白由S将因区漏玛，包括3种外膜成分：主蛋白（sma1.1.pro1.ein.Sprotein,即HBSAg、中蛋白（midd1.eprotein»Mprotein.即PneS2+HBsAg）和大蛋白（IargCPro（ein,1.protein,即preSI+prcS2+HBsAg）,主蛋白在3种成分中含量最高.主蛋白和中蛋白由Z1.kbmRNA翻译而来，而大Ifi门则是2.4kbmRNA的产物,HBV的外膜蛋白构成病毒的外壳包祇短粒，使病毒能够阴芾和侵入新的细胞“大蛋白在稻毒与细胞受体的结合、病毒颗粘的包装和自细胞向外分泌的过程中发挥重要作用。此外,外膜蛋白还含有引起宿主免疫反应的抗原表位，能峪朝激机体产生爱护性免疫应答.核壳蛋白出HBV葩因俎的C区编码，存在两种形式：核心抗原（HBCAg）和渐原（HBeAg）.HBCAg分子量2IKD,是病毒核壳的址成成分,在病毒双制过程中负责对照基因如RNA包装，这是基因组复制的必备步骤.HBCAg仃较强的免段原性,几乎全部的HBV感染者均产生计对HBCAg的抗体-HBCAg是分泌性蛋白,先由PrCC+C区编码带有信号肽的24KD的前体蛋门，前休米臼进入而尔堪体被蛋白假切割后形成16KD成熟分子诳入病人的血液中，HBeAg可选导机体产生相应的抗体，其功能尚不清晰HBCAg和HBeAg均是3,kbmRNA的解译产物，P蛋门即聚合版（po1.ymcrasa.PoD山P基因区端码，是一个含816个氨基酸的大蛋白，也是3.5kbmRNA的翻洋产物,目前已经发觉P蛋门具有4个功能性结构域，P蛋向参加病毒基因组配制的全过程，好个结构域在%因祖复制过程中都发挥不同的作川,HBV前基因狙RNA反转录过程中的几个关键步暇，包括RNA的包装、DNA合成所需的用物、以RNA和DNA为模板介成DNA以及将RNA-DNA杂交体中的RNA消化等,均涉及P蛋白的功能.市于P蛋白的重要性.使其成为抗病毒药物的主要祀点.X蛋白U1.X基因区编码，其转录子为07kbmRNAX蛋臼具有多种功能.它可反式激活HBV本身的、其它病毒或细胞的调整序列，还可以激活蛋fI激的C,从而影响细胞信号转导。病毒在体内发制和传播也须要X蛋白的参加"曜"。2.5 HBV的复制在HBV的发制过程中，最突出的特点是，作为DNA病毒，HBV不以DNA为模板进行我制，而是将DNA转乘RNA中间体(RNAmtCnnCdiatC)或称前基因组RNA.再逆发"成DNA进行红制,与逆转录病毒的复制过程类似.HBV的更制过程有以下几个环节1.I侵入：精毒颗粒的外腴蛋白和宿主细恂膜上的受体至今不清晰)结合，脱去外壳核心颗粒进入细胞质,进而脱去核光,病毒DNA及期合梅进入细胞核：2)修复：HBV聚合的修复不完整的正魅,使其与负贷完全互补，形成共价闭合环状DN(cova1.ent1.yc1.osedcircu1.arDN?,cccDNA>.即闻燥旋结构，是物课或知的正要标记；3转录：宿主RNA聚合酹【I以CeCDNA为模板，转录出长短不的mRAN,这些mRNA分子从细胞核转移到细胞而：<4)复制：mRNA分子在细胞质内被翻译成外展、核心、X和聚合陶等多种蛋白.3.5kbmRNA被成为前脸因IHRNA(PRgenomicRNApRNA),含行病毒编码的全部遗传信息，既是蛋白质脑谛的模板，也是HBV基因祖改制时反转录的模板。在细恂质内，核心蛋白包袱PRNA和聚合柝形成新生的核心颗粒,葩毒更制却在其中进行：先由病律自身的塞合陶以PRNA为模板,逆转录出负於DNApRNA被降解：可以负链为模板,合成正鞋DNA.形成部分双Ia的环状DNA,即成熟的病毒族因组；(三)循环：一小部分含有病毒基因组的核心颗粒用新进入细胞核，以维持核内礴定量的cccDNA：(6)林放：大多数新形成的核心颗粒出芽到细胞质，袋配好病毒的外壳,形成成熟的病祢煤粒林放到细胞外，国四HBV的红制过程233.HBV的致病性与免疫性乙型肝炎病揖(HCPa1.iIiSBVinIS.HBV)是叨起中国及东南亚一带痰毒性肝炎的主要就原之一,有芈数以上HBV感染的患者将会发展为慢性乙型肝炎(ChrOniCHCPatitis.CH)、肝硬化(1.iverCirrhosis.1.C).拄至肝细胞性In版HCpatOCC1.1.UkH"Carcinoma,HCC),常被形象的称之为“慢性肝病三步曲HBV感染后导致乙型肝炎的致病机制迄今尚未完全阐明.目曲学者们一样认为乙型肝炎病人肝脏损伤弁不是病毒在肝内狂制的干脆结果，而是机体对HBV友达产物的免及导致反应机制所致人体被HBV雪染后,可产生免疫应答反应：<i>体液介导的免及反应：,受乙肝病毒感染后，机体可产生三种抗体,抗HB、抗HBC及抗HBe。抗HBsi股在路染HBV后4周出现，对乙肝有爱护作用，据报道，在医务人员中，有抗HBS者发牛.乙肝的不到1%,而无抗HBS者有11%发生肝炎，但抗HBS仅能作用于细脆外的HBV.在预防