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自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病研究进展2024摘要自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病（GFAP-A）是一种新型中枢神经系统自身免疫性疾病.该病可累及大脑、小脑、视神经和脊髓的任一区域，以脑炎、脑膜脑炎、脑脊髓炎最为常见。患者常以头痛、发热、意识障碍、自主神经功能障碍、视力损害等为表现，主要以脑脊液和血清中抗胶质纤维酸性蛋白抗体阳性作为诊断依据。该病对糖皮质激素敏感,70%的患者予大剂量激索冲击治疗预后良好，约1/5的患者遗留神经系统后遗症，需长期予免疫抑制剂治疗。现通过综合分析国内外研究进展，总结GFAP-A可能的病因、发病机制、临床特征、诊断与鉴别诊断、治疗及预后，以期加深对该病的认识,为临床的诊断和治疗提供参考。关键词胶质纤维酸性蛋白；脑炎；脊髓炎；自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病；研究进展自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病（autoimmuneg1.ia1.fibri1.1.aryacidicproteinastrocytopathy,GFAP-A层由美国Fang等（1于2016年首次报道,指出该病是一种中枢神经系统自身免疫性谱系疾病，可累及脑、脑膜、脊髓和视神经。该病可发生在任何年龄，中年人最常见，无性别优势.但刘佳等2的研究中，认为男性发病率高于女性.患者常以头痛、发热、意识障碍、视力损害、共济失调、运动障碍及自主神经功能紊乱为临床表现.超过2/3的患者对大剂量的糖皮质激索治疗反应良好，约1/5的患者遗留神经系统后遗症,针对星形胶质细胞的抗体一GFAP抗体（GFAP-immunog1.obu1.inG,GFAP-IgG）,是目前公认的GFAP-A特异性生物学标志物.脑脊液中抗GFAP-IgG阳性是该病诊断的金标准，且病情的严重程度与GFAP-IgG滴度呈正相关。目前国内外对该病的临床和基础研究数量偏少，儿童病例的研究更为缺乏。本文通过分析国内外研究报告，总结GFAP-A可能的病因、发病机制、临床特征、诊断与鉴别诊断、治疗及预后，以期加深对该病的认识，为临床诊断和治疗提供参考.1、病因GFAP-A的病因尚不明确.研究显示,该病与感染及肿瘤有关.其中病毒感染最常见,水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、风疹病毒等均有报闻31.50%的患者有前驱症状，如流感样症状、不明原因发热.F1.anagan等4的102例大样本病例研究发现，34%的患者患有肿瘤,且在随访中发现2年内出现S中瘤者高达66%,以卵巢畸胎瘤最多见.一些研究也报道了腺癌（多形性腮腺腺瘤、乳腺癌、肺腺癌、食道腺痉、肾腺癌、卵巢腺癌和子宫内膜腺癌）头颈部鳞状细胞癌、胸腺瘤、胶质瘤、多发性骨髓瘤、小细胞癌、类癌、颠叶星形细胞瘤等。这提示GFAP-A可能是由表达神经胶质细胞成分的肿瘤引发的副肿瘤免疫反应的结果，肿瘤产生的抗体与神经胶质细胞发生了交叉反应而致病5I2、发病机制目前GFAP-A的发病机制尚不明确（I星形胶质细胞具有分泌营养分子、调节大脑微环境、保持血-脑屏障的完整性和维持突触功能等多种生理作用.GFAP是介于较4濯丝与较大微管之间的中间蛋白，参与构成星形胶质细胞的主要骨架，是其特异性标志物,在星形胶质细胞的可塑性调控、细胞间的通信连接、促进神经细胞再生和突触形成等方面发挥作用61.正常情况下，GFAP水平很低，但在颅脑创伤和神经变性患者中表达可增高。证据表明，细胞因子参与了该病的发病机制。感染导致淋巴细胞、小胶质细胞、巨噬细胞、浆细胞等分泌抗体导致神经炎症，神经元破坏，表面抗体暴露，从而造成机体免疫耐受失衡，引发了自身免疫反应7I受到免疫攻击的星形胶质细胞功能障碍，导致趋化因子的释放，进一步招募炎症细胞，并可使免疫攻击扩散到健康的神经系统组织从而致病。在病理学研究中，发现GFAP-A以CD8+T细胞增多为主要的病理改变.CD8+T细胞可通过小血管进入白质和灰质中，对星形胶质细胞造成损伤,导致神经系统炎症反应.虽然该病理生理机制尚未阐明，但GFAP特异性CD8+T细胞可能是这种疾病的效应因子。进一步研究发现，患者脑组织中还存在其他炎性细胞（如B细胞、浆细胞、单核巨噬细胞）浸润，但不具有特异性【813、临床表现GFAP-A呈急性或亚急性朝，也有患者呈复发-缓解型。患者存在前驱症状，如流感样症状（咳嗽、流涕和腹泻等），但一般无明确的病原体检出。儿童的临床表现与成人相似，包括脑膜脑炎、脑脊髓炎、脊髓炎和视神经受损的症状和体征。在35例儿童患者的研究中，患病儿童的主要临床症状包括发热（22例）、头痛（15例）鹿痫发作（15例X精神和行为异常（18例意识障碍（19例）视力障碍（8例共济失调（4例I瘫痪（14例）和自主神经病变（9例）,2例患儿在发病前2周分别被诊断出患有腮腺炎和传染性单核细胞增多症，另1例患儿在发病前5年被诊断为肾病综合征9I自主神经功能病变中，儿童与成人相似，主要表现为直立性氐血压、胄胀气和尿潴留.此外，黄刚等10报道过1例成人病例首次发病类1以脑梗死，在Wen等11的研究中，还报道了1例患者以情绪异常和快速进展的痴呆为首发表现，但在儿童病例中暂未见相关报道。脊髓病变可见颈髓、胸髓同时受累或仅胸髓受累，单独颈髓受累尚未见.其他临床症状还包括记忆力下降、构音障碍、睡眠障碍、周围神经炎、呼吸衰竭等.少见的临床表现包括低血钠、低血钾.肖小玉等12的研究中，患病组的血清尿酸水平低于对照组，分析原因可能是机体对尿酸的消耗以及自由基与组织相互作用的结果，但由于尿酸具有神经保护和损伤的双相效应，因此在GFAP-A中的意义还需要进一步研究.4、辅助检查4.1 脑脊液检直腰椎穿刺检测脑脊液压力一般正常，增高者可330mmH2O（1mmH20=0.0098kPa）,分析可能因脊髓水肿所致。90%的患者脑脊液呈炎性改变，白细胞数范围在（0800）×1061.,以单核细胞升高为主，可持续数月.蛋白质水平轻到中度升高,多在1503200mg1.1严重者在1g/1.以上13.糖和氯化物水平一般正常，少数患者稍有降低。在1.iU等5的15例中国病例研究中，对6例患者进行了脑脊液特异性百克隆带检测，其中5例为阳性.4.2 GFAP-IgG检测研究表明血清或脑脊液中GFAP-IgG阳性对于区分该病与其他疾病至关重要,尤其以脑脊液中检测出GFAP-IgG作为该病诊断的金标准。但综合国内外文献，GFAP-IgG阳性的临床因果关系及其作为诊断标志物的地位需要进一步的临床评估.尤其是仅血清中GFAP-IgG阳性而脑脊液中阳性的患者，结果往往具有可变性，因为任何病理因索导致的星形胶质细胞损伤都可能导致GFAP在血清中释放，如创伤性脑损伤、脑肿瘤、自闭症、铅暴露或糖尿病等，故应结合临床表现、影像学、脑电图和免疫治疗反应进一步指导诊断14,组织免疫荧光检测法(tissue-basedassay,TBA)和转染细胞检测法(ce1.1.-basedassay,CBA)均可检测GFAP-IgG抗体，但TBA不能区分不同的亚型，目该方法可以检测到星形胶质细胞中与GFAP共同表达的其他抗体，导致假阳性结果。因此推荐CBA作为检测GFAP-IgG抗体的主要方法。GFAP-IgG抗体滴度从1：10到1：1000均可见，抗体滴度与该病的严重程度呈正相关15,但Fang等9在分析儿童病例中提到，根据Spearman等级相关性显示，抗体滴度与初始疾病的严重程度没有显著的相关性。且这35例儿童病例中，有11例患儿的其他抗体也呈阳性.这提示该病可能存在2种或多种免疫机制，其中GFAP-A与自身免疫性脑炎和脱髓鞘疾病的合并现象，称为重叠综合征.4.3 影像学检查超过80%GFAP-A患者头部和脊髓磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)检查存在异常。成人患者以脑膜和脊膜异常比较常见，可单独或合并受累。其中以无脊髓炎的脑膜脑炎和伴有脊髓炎的脑膜脑炎最常见，单独脊髓受累少见.MRI显示大脑受累部位包括额叶、顶叶、融叶、岛叶、枕叶、内囊区、丘脑、基底节、月并版体、大脑脚、脑干等多个部位，以白质受累最常见.主要可表现为点状、斑点状、团片状影,T1加权成像(T1.-Weightedimaging,T1WI)呈低信号,T2加权成像(T2-weightedimaging,T2WI)及液体衰减反转恢复(f1.uidattentedinversionreco-very,F1.AIR)序列呈高信号，弥散加权成像(diffusionweightedimaging,DWI)呈等信号.在增强扫描中，国内外学者认为,与侧脑室垂直的放射状线样的血管周围强化影穿过三白质区，是该病的特征性景?像学表现16,在11例成人患者的研究中，2例患者表现为从四脑室周围向小脑方向的放射性强化，可能与抗原、抗体聚集于血管周围及血管周围间隙，造成血管炎症浸润有关.病灶累及脑干的患者可表现为广泛微出血和腔隙性脑梗死17a成人与儿童患者的MRI影像学特点是否存在差异还需进一步研究.儿童头部MR1.检查显示除了双侧丘脑受累外,常见受累的部位还包括九齿半球白质、双侧基底神经节、脑干等.儿童患者MR1.增强主要见于脑月期口脑叶,可见点状或线性强化。50%的患者可见小脑出现放射状强化，其他少见的强化还包括蛇形强化和脑室管膜强化18.儿童患者MRI的线性脑室周围增强比成人少见。在ZhU等19的59例患者(成人31例，儿童18例)研究中，50例接受脊髓MR1.检查，其中35例(70.0%)有异常信号，17例(34.0%)出现纵向广泛横脊髓炎，即病变纵向延伸至3个以上相邻椎节.颈椎、胸椎和脊髓圆推病变分别占52.0%(26/50148.0%(24/50)和4.0%(2/50),腰椎脊髓无病变。21例患者行脊髓MR1.增强检直,13例发现病变增强，其中脊髓膜增强2例，马尾神经增强1例。在此研究中，儿童与成人的MRI病变部位差异无统计学意义。4.4 神经电生理检直脑电图提示基本节律异常，以清醒期枕区磁节律偏慢或6皮改变多见，并可见尖慢波、尖波、快波混杂出现。Theroux等20报道了1例儿童患者脑电图背景波出现节律性捌，快波频率复合在b刷上，具有极度6刷的特征。有学者对确诊者进行视觉诱发电位（visua1.evokedpotentia1.,VEP滥测患者VEP异常伴有不同程度的视力损害,但无视力丧失211患者的感觉诱发电位和运动诱发电位出现异常，表现为中枢传导延迟22,郭昆典和洪桢23的4个病例研究发现，1例患者右侧腓总神经复合肌肉动作电位（comp1.exmusc1.eactionpotentia1.,CMAP）波幅B囹氐,左侧腓总神经CMAP不能引出波形，双侧腓总神经及左侧胫神经F波无法引出，提示下肢周围神经病变。5、诊断与鉴别诊断5.1 诊断该病的诊断尚无统一标准,国内外的发病特点及临床特征有所差异，且同一患者可能检测到多种神经自身抗体，加大了早期识别的难度.结合国内外文献，将诊断要点归纳为以下几点：（1）急性或亚急性发病，临床表现为脑膜、脑实质、脊髓、视神经或上述各部位的组合受累；（2）典型MRI可发现颅内或脊髓多发性病变，特征性表现为MRI增强扫描中可见与侧脑室垂直的放射状线样血管周围强化影穿过脑白质区，或脊髓长节段受累伴中央管强化；（3）脑脊液抗GFAP-IgG阳性；（4）脑活体组织检直提示颅内小血管周围炎症且可见小胶质细胞活化；（5）糖皮质激索治疗有效；（6）排除其他类型的视神经脊髓炎、自身免疫相关性疾病、肿瘤、中枢神经系统感染等疾病.5.2 鉴SU诊断GFAP-A在临床、影像,甚至病理上无明显特异性,因此，应注意与中枢神经系统感染性疾病（如结核分枝杆菌、单纯疱疹病毒、梅毒螺旋体等病原体感染入中枢系统肿瘤（如脑胶质瘤、中枢神经系统淋巴瘤、脑转移瘤I视神经脊髓炎谱系疾病、自身免疫性脑炎（如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎1多发性硬化