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最新：非阿片类镇痛药治疗慢性疼痛病指南（全文）摘要非阿片类镇痛药物是慢性疼痛病重要的临床治疗药物之一，主要包括非第体抗炎镇痛药、离子通道药物、抗抑郁药、糖皮质激素、神经营养药、肌肉松弛药、2肾上腺索能受体激动剂、调甘骨代谢药物、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂和中成药等。基干国际疾病分类（第H版）（ICD-I1.）中慢性疼痛病H阿片类镇痛药物治疗的指南尚未见报道。本指南山中国国家卫生健康委能力建设和继续教育中心癖痛病诊疗专项能力提升项目专家组（以下简称专家组）牵头制订。专家组系统检索和评价/ICD-I1.七大类慢性疼痛病的非阿片类镇痛药物治疗的适应证、禁忌证、注意事项等问题涉及的有效性证据，并针对特殊的慢性疼痛病患者如老年、妇女和儿童以及肝肾功能受损患者等提出了非阿片类镇痛药物治疗指南的推荐意见，旨在为临床合理应用非阿片类镇痛药治疗慢性疼痛病提供参考。指南制订流程和方法一、指南发起机构与专家组成员本指南由中国国家卫生健康委能力建设和继续教育中心疼痛病诊疗专项能力提升项目专家组（以卜简称专家组）牵头制订。2022年9月5Id启动，2022年12月10日、2023年2月18日召开2次中期审稿会，期间线上反复讨论，于2023年3月11日完成定稿。本指南专家组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南直接相关的利益冲突。二、指南注册与计划书撰写本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（PraetiCeGuide1.ineRegistrationforTransparency,http:/wrw.guide1.ines-registry.org）进行Ir注册（注册号：PREPARE-2023CN043）o本指南的制订遵循2014年发布的世界卫生组织指南制订手册及2022年中华医学会发布的中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版三、指南使用者与应用的目标人群本指南供不同等级医院的疼痛科、麻醉科、神经内科、神经外科、骨科、风海免疫科、康复科、中医科医师和临床药师等进行参考，需根据患者具体情况酌情参考应用。四、临床问题的遴选和确定专家组通过问卷调研的形式，遴选并拟定了七大类慢性疼痛病非阿片类镇痛药物治疗中的多个临床实践问题，最终形成了30个临床问题的指南。五、证据的检索专家组针对最终纳入的临床问题与结局指标，按照人群、干预、对照和结局（popu1.ation,intervention,comparisonandoutcome,PICO）原则对其进行解构，并根据解构的问题检索MED1.INE、Cochrane1.ibrary、Epistemonikos.CBM、万方和CNKI数据库，按照系统评价、随机对照试验（ReT）、队列研究和病例对照研究的顺序选择循证医学证据,指南最终纳入54篇RCT文章,其他则为专家共识、指南或综述。六、证据的评价与分级专家组评估了文献审查小组提供的建议和证据的反馈，并在第一轮会议上评估了每个项和选定建议的必要性。由于质里差或证据相互矛盾而提出的建议被消除、改述或合并C在第二轮投票中，根据GRADE办法，专家投票小组根据医学干预的利弊平衡、证据质M、价值、偏好和成本之间的平衡提出了建议（强或弱、赞成或反对）。为了达成共识，最多三轮匿名投票，在达成共识之前（将优先级定义为协商一致协议，70%,最低响应率为70%）每个建议草案以第一名为准。概述慢性疼痛是指持续或反复发作超过3个月以上的疼痛，累及全球20%以上的人口，约2/3的慢性势痛患者伴有认知和情感障碍。最近国际疾病分类（第11版）（ICD-I1.）首次将慢性瘩痛病分为七大类1.-30其中不明原因的慢性原发性疼痛被认定为神经系统的一种疾病，而由损伤和其他疾病引起的慢性疼痛为慢性继发性疼痛综合征，包括慢性癌症相关性疼痛、慢性神经病理性势痛、慢性继发性内脏膈、慢性术后或创伤后挣痛、慢性继发性肌肉骨怖疼痛和慢性继发性头痛或颌面痛。慢性疼痛的机制包括三大类：伤告感受性肉痛、神经病理性痛痛（损伤和疾病影响躯体感觉神经系统）和伤害可塑性疼痛（即无伤害性刺激，也无损伤和其他疾病,疼痛源干痛觉处理系统改变）4-6。这三大类机制在不同类型的慢性挣痛中发挥不同的作用C如骨关节炎疼痛以伤害性疼痛为主，带状疱疹性神经痛以神经病理性疼痛为主，而纤维肌病和非特异性腰背痛以伤害可弟性疼痛为主。在非阿片类药物治疗方面，非雷体抗炎药（NSA1.DS）常用于治疗伤害感受性疼痛；而高子通道药物和抗抑郁药用于治疗神经病理性疼痛，尤其是伴方认知和情感障碍的患者。此外，糖皮质激素、神经营养药、肌松药、2肾上腺素能受体激动剂、调节骨代谢药物和N-甲基-D-天冬糜酸（NMDA）受体拮抗剂等也用于治疗不同类型的慢性疼痛70近年来中成药的循证医学证据日渐增加，使得临床应用选择更为丰富8。为进一步规范应用非阿片类镇痛药治疗慢性疼痛病，国家卫健委能力建设和继续教育中心疼痛病诊疗专项能力提升项目专家组组织国内癖痛科专家经过反复的认真讨论制订了本指南。推荐意见1：慢性疼痛发病机制包括伤害性感受性疼痂、神经病理性疼痛和伤害可塑性疼痛，治疗时尽可能对因治疗。(证据等级：A;推荐强度:D推荐意见2：非阿片类镇痛药物种类较多，应用时需根据瘩痛分类和药物镇痛机制，尽可能做到机制性镇痛，联合用药，注意药物不良反应。(证据等级：A;推荐强度：1)慢性感痛痛的非阿片类镇痛药物应用一、原发性感痛(一)定义疼痛持续或反复发作超过3个月，伴有显著的情绪情感异常或功能障碍,且排除其他慢性疼痛性疾病时，可诊断为慢性原发性疼痛9。这类疼痛病的诊断和治疗目前在临床上都存在较大的不确定性,生物、心理和社会因素相互作用诱导是本类疾病的共同特征，这使得慢性原发性疼痛的各种类型均有其自身特征。临床常见原发性疼痛疾病包括：纤维肌痛症(fibromya1.gia,FM)、复杂区域疼痛综合征(comp1.exregiona1.painsyndrome,CRPS)%灼口综合征(burnmouthsyndrome,BMS)>原发性内脏痛中的肠易激惹综合征(irritab1.ebowe1.syndrome,IBS)等慢性性痛病9o此类疾病的药物治疗中，非阿片类镇痛药占据了主要的地位。(二)临床应用规他与原则1 .治疗原则：对症和对因治疗并重；早期、足量、足疗程、联合用药。2 .常用药物治疗方案：原发性疼痛药物的选择较为困难，多数循证医学证据较低，综合文献和专家意见，提出如下推荐意见：(1)杭抑郁药物中三环类抗抑郁药物(TCAs)如阿米替林可显著减轻FM的疼痛和疲劳10-11,对CRPS也同样有效12-13,能够缓解旧S患者的心境、改善腹痛症状14-16(2)选择性的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRD度洛西汀则被美国食品和药物管理局(FOodandDrugAdministration,FDA)批准用于FM17-18(IA)0文拉法辛和度洛西汀均能显著缓解BMS的疼痛程度。5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)包括舍曲林、第西汀、帕罗西汀等,也常用来治疗IBS相关疼痛19(2B)°其中舍曲林和帕罗西汀可有效降低BMS的严重程度。(2)离子通道药物如加巴喷丁和普瑞巴林已被广泛用于FM治疗,尤其普瑞巴林目前是FDA批准用于FM的唯一离子通道药物20(2A).加巴喷可有效减轻CRPS和BMS患者的疼痛21-22(2A)。而目前尚没才普瑞巴林治疗CRPS的报道。常常建议普瑞巴林联合度洛西汀，或者联合其他药物如米那普仑或文拉法辛进行FM的疼痛治疗，治疗效果均优于以上4种药物的单药治疗。(3)NSAIDs和皮质类固醇已用于治疗成人和儿童患者CRPS的疼痛和炎症。局部和静脉注射氯胺酮可有效缓解CRPS疼痛23-25(2B)o在治疗FM时，不使用NSA1.DS作为主要药物，同样也不推荐使用精皮质激素26-27(IB)0(4)其他：肌肉松弛药物替扎尼定辅助治疗FM、-硫辛酸和氯硝西泮治疗BMS等都尚需进一步研究28-34,；解痉药中选择性肠道平滑肌钙离;拮抗剂(如匹维溟钺)和双向离G通道调节剂(如曲美布汀)可有效改善IBS患者的腹痛35-36(2B)o简言之，对于目前原发性感痛这多致病因素复杂疾病，目前还没有镇痛药物选择金标准37»基于临床症状、发病机制的药物选择，以及不同药物联合是较好的策略，TCAs和离子通道药物、抗抑郁/抗焦虑药物通常作为首选药物，如果有伤害感受性疼痛的症状则可酌情增加NSAIDs类药物。推荐意见3：慢性原发性疼痛的生物、心理和社会因素相互作用和诱导是其共同特征，治疗时注意全程评估、对四对症并重。(证据等级：A;推荐强度：D推荐意见4：FM、BMS和CRPS均属于原发性疼痛，治疗可选择阿米替林、度洛西汀和文拉法辛、离子通道药物加巴喷丁和普瑞巴林等非阿片类药物。(证据等级：A;推荐强度：2)推荐意见5:成人和儿童CRPS患者的炎症相关疼痛，可选择NSAIDs和皮质类固酹治疗。(证据等级：B;推荐粥度：2)二、慢性神经病理性疼痛(一)定义慢性神经病理性疼痛通常指山损伤和疾病影响躯体感觉神经系统引起的慢性痛痛，临床表现为痛阈下降、痛反应增强和自发性势痛38。慢性神经病理性疼痛主要机制为外周敏化和中枢敏化。前者指初级传入神经元电压依赖性离子通道表达异常，导致其兴奋性升高，痛信号产生增多。后者指痛觉传导通路上突触传递效率持续增强，放大痛信号。常见的慢性神经病理性疼痛在要包括二叉神经痛、舌咽神经痛、带状疱疹后神经笳、糖尿病痛性周围神经病变、神经根疼痛、慢性手术后和创伤后疼痛、多发性硬化症、脊粉损伤后疼痛、卒中后丘脑痛、癌性神经病理性疼痛等。(二)临床药物应用规范与原则1 .治疗原则：早期对因治疗、促进神经修复、联合用药、足豉、足疗程、康复和心理多学科治疗(mu1.ti-discip1.inarytherapy,MDT)39。首选药物镇痛治疗，适时进行微创治疗或神经调控治疗。一般在神经病理性疼痛发病早期，例如带状疱疹急性神经痛，推荐神经阻滞治疗，联合应用能皮质激素和局部麻醉药(神经根、背根神经节)，并辅以口服离子通道药物；当病情进展至维持期，建议在应用离子通道药必础上辅以抗抑郁/抗焦虑药物、神经营养药，并可以加外用药物银痛；若神经病理性疼痛合并痛性痉挛,可加用中枢性肌肉松弛剂等。2 .常用药物治疗方案：(1)离子通道药物：卡马西平、奥卡西平为治疗三叉神经痛的忏选用药40(1A),科博肽注射液治疗三叉神经痛疗效肯定41(2B)o钙图子通道调节.剂(加巴喷丁、普瑞巴林)被推荐为治疗慢性神经病理性性痛的线用药42(1A);钠离子通道拮抗剂草乌甲素(片剂、软胶囊和口服液)也被推荐为治疗慢性神经病理性疼痛的有效药物43(IB)o(2)抗抑郁和抗焦虑药物：阿米普林可用于脊髓损伤、艾滋病病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)或放化疗引起的周的神经病理性疼痛44(IA)oSSNR1.药物文拉法辛和度洛西汀也常作为治疗慢性神经病理性疼痛的一线用药45(IA)0另外有研究显示多发性硬化症引起的中枢性瘩痛可以用度洛西汀来缓解46(2B)o(3)外用药：局部利多标因贴剂及辣椒素贴剂也可用于带状疱疹后神经痛的一线及二线用药47-49(IA)o(4)糖皮质激素：地塞米松棕桐酸酯、复方倍他米松、甲强龙、曲安奈德、地塞米松多在早期使用，或作为神经阻滞豆合药物应用(2A)o(5)神经营养药：甲钻胺、神经妥乐平等可用于治疗神经病理性疼痛(2B)0(6)中枢性肌肉松弛剂：替扎尼定可用于治疗中枢性痛性痉挛50(2B)o推荐意见6:慢性神经病理性疼痛指由损伤和疾病影响躯体感觉神经系统引起的慢性若痛，降低外周和中枢敏化程度是药物治疗的关键点。（证