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最新：中国亨廷顿病诊治指南(全文)摘要亨廷顿病是一种罕见的常染色体显性遗传性神经系统变性疾病，典型表现包括逐渐进展的舞蹈样动作、认知障碍和精神行为异常。近io年来，该病的诊疗有了较大进展，尤其是在治疗方面，包括药物可及性和物理治疗的建议。为更好地规范和指导亨廷顿病的临床诊疗，本指南对亨廷顿病的临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及遗传咨询等方面进行了系统阐述和规范推荐，对现阶段亨廷顿病的临床诊疗有重要的指导意义。亨廷顿病(HUntington'sdisease；OMIM143100)是一种常染色体显性遗传性神经系统变性疾病，典型症状包括符蹈样不自主运动、认知障碍及精神行为异常三联征1Io亨廷顿病是由位于4号染色体上的HUntingtin(HTT)基因1号外显子的CAG重复序列异常扩增所致1亨廷顿病在各种族人群均有报道，以高加索人种多见，患病率为(10.613.7)/10万2;亚洲地区罕见，日本、中国台湾和香港地区患病率约为(01.07)/10万3,中国大陆目前缺乏流行病学数据。因亨廷顿病为常染色体显性遗传病，其发病率无明显性别差异。2011年，由中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组成员共同讨论编写的亨廷顿病的诊断和治疗指南4,在当时对指导我国临床医生诊治亨廷顿病起到了一定的指导作用。近10多年来，随着对亨廷顿病的治疗研究逐渐深入，美国神经病学学会(AmericanAcademyofNeuro1.ogy,N）及欧洲亨廷顿病协作网（EuropeanHuntington,sDiseaseNetwork,EHDN）分别于2012年和2019年更新了亨廷顿痛的治疗指南5,6鉴于当前形势的发展和临床的需求，着眼于提高我国临床医生诊治亨廷顿病的水平，我们组织该领域的专家，经过反复讨论，认真擀酌，制定了本指南。临床表现亨廷顿病患者男女发病无差别，可在任何年龄起病，但多见于4045岁2,7,8,也有18个月9和80多岁起病者101.依据起病年龄的不同,将亨.廷顿病患者分为青少年型（20岁）、成年型（2159岁）和老年型（X60岁）。一、运动障碍运动障碍主要分为不自主运动和自主运动障碍两类。共:中以舞蹈样运动最常见，其次是肌张力障碍、帕金森样表现等。亨廷顿病患者早期主要表现为舞蹈样运动，随病程进展，部分会出现肌张力障碍和帕金森样表现等,最终丧失自主活动能力。1.舞蹈样运动：多见于成年型患者以及早中期老年型患者。这是一种不受控制、无目的、无节律、运动幅度不一致的不自主运动。病程初期多为不易察觉的手、足、眼和口周部不自主动作，后逐渐出现容易察觉的异常动作，如挤眉弄眼、撅嘴、伸舌、转颈耸肩、伸屈手指弹钢琴样动作等，常伴有肌张力降低。2 .肌张力障碍：多见于青少年型患者以及中晚期成年型患者。面部受累出现表情怪异、扭曲、口下颌肌张力障碍;颈部受累出现扭转、后仰、侧帧或复合类型颈部异常姿势；妪干受累出现扭转痉挛表现。症状从轻微的问歇性异常运动伴或不伴姿势异常，到肢体躯F的严重扭转，对日常生活和工作产生严重影响。3 .帕金森样表现：多见于青少年型患者以及中晚期成年型患者。部分患者可出现肌张力增高伴运动迟缓C4 .共济失调：部分患者早期运动症状不典型，表现为共济失调，容易误诊和漏诊111.5 .其他运动障碍：少数患者可能出现肌阵李、静坐不能、磨牙等表现。晚期患者可因各种运动障碍导致吞咽困难、构音障碍、平衡障碍和步态异常，反复跌倒、无法独立行走，最终卧床，还可因反复肺部感染和重度营养不良，严重威胁生命C二、认知障碍亨廷顿病患者在整个病程中儿乎均有不同程度的认知障碍，甚至在出现运动障碍前10年已有认知下降,主要以执行力和注意力损害为主。大约40%的亨廷顿病患者在出现运动障碍前有轻度认知障碍12。患者早期记忆力卜降不明显，故不易被察觉，可通过StrOOP测验、符号数字测验及语义流畅性测验等发现和评估亨廷顿病患者的认知损害，病情常进行性进展为痴呆。三、精神行为异常约33%76%的亨廷顿病患者有不同程度的精神障碍13,表现形式多样，常见抑郁、易激惹及淡漠，其他还包括躁狂、攻击性行为、强迫、焦虑、幻觉和妄想等,抑郁状态或抑郁症是亨廷顿病患者最常见的精神症状之一14,约一半患者患有抑郁症，可在疾病任何阶段出现。易激惹亦很常见，患者遇到生活琐事便出现不耐烦、愤怒，易冲动、易情绪失控，甚至因冲动出现攻击性行为13,14淡漠常在疾病中晚期发生，主要表现为目标导向性行为减少，兴趣、动机和动力减少，社交退缩，对周围发生的事情缺乏关注，缺乏相应的情感反应。强迫症主要表现为反复持续的强迫思维和行为。亨廷顿病患者的自杀率比普通人群高46倍，约有1/4患者存在自杀倾向15,四、非特异性症状非特异性症状包括睡眠障碍、体重减轻、疼痛、多汗、唾液分泌过多、口腔健康状况不佳、肺功能下降、呼吸肌肌力下降、尿失禁及性功能障碍等，有时可以早于其他症状出现C约2/3的亨廷顿病患者存在睡眠障碍，多因抑郁、焦虑、昼夜睡眠-觉醒节律改变以及睡眠中的不自主运动造成惊醒16,17c体重诚轻往往出现在疾病晚期，因吞咽障碍、食欲减退或严重舞蹈样动作引起过度消耗所致。五、特殊类型1.青少年型亨廷顿病：青少年型亨廷顿病是指起病年龄小于或等于20周岁的患者，占亨廷顿病的5%10%18,父源遗传常见，病程进展退速，生存年限短，发病后平均生存8093年。其临床表现与成年型亨廷顿病不同，主要表现为肌张力障碍、抽动障碍、共济失调、肌阵挛、肌强直、运动迟缓及癫痫发作等，向舞蹈样动作在疾病早期并不常见。10岁以内发病者，语言发育迟缓较为突出。2.老年型亨廷顿病：老年理亨廷顿病是指起病年龄大于或等于60岁的患者，男女发痛情况相仿19,起病症状比较单一，以舞蹈样动作为主，病程进展与成年型亨廷顿病无明显差异，但生存年限较短。衰老、恶性肿痛、脑血管疾病或跌倒意外是导致死亡的主要原因。六、临床分期亨廷顿病分为症状前亨廷顿病(PremanifeStHuntingtonrSdisease)和症状期亨廷顿病(manifestHuntington,sdisease)2o症状前亨廷顿病个体一般是先证者的无症状同胞或子女，其HTT基因检测提示异常，但未出现明显临床症状，可分为2期：(1)无症状期(Presymptomaticstage)：此期亨廷顿病个体与健康个体无法区分；(2)前驱期(ProdrOmaIStage):此期享,廷顿病个体的运动、认知和行为发生细微改变，统一亨廷顿病评定量表(UnifiedHuntington,sDiseaseRatingSca1.e,UHDRS)的运动症状评分小于5分。症状期亨廷顿病临床上可分为3期：(1)早期：症状不明显，可有轻微的不自主运动、行动笨拙、眼球运动异常和嗅觉异常，可出现抑郁、焦虑、淡漠或易激惹、注意力和执行能力卜.降，但患者仍可工作，并具有独立生活能力；(2)中期：出现明显的运动障碍，以舞蹈样动作为主，动作不协调、易跌倒，还可出现肌张力障碍、运动迟缓、言语异常和体重减轻等表现，认知功能进一步减退，无法处理复杂事务，但日常生活能力基本保留；(3)晚期：患者丧失日常生活能力，多数卧床不起，需要他人照顾，舞蹈样动作可能加重，但常被肌强直或肌张力障碍掩盖，并可出现言语不能、体重明显戚轻以及因吞咽障碍导致误吸和窒息等表现C辅助检查一、地表评估可采用UHDRS评估疾病严重程度，评分越高，提示病情越严重。二、影像学检杳典型患者颅脑MRI和CT可发现大脑皮质、尾状核及壳核萎缩，以尾状核头部最为显著，还可见侧脑室前角扩大。早期患者可无异常发现。高分辨率和功能磁共振发现症状的亨廷顿病个体已出现尾状核萎缩，至临床症状明显时，体积已缩小过半，且临床症状出现前10年已出现脑萎缩和神经纤维传导束受损2,20三、生物标志物检测血清神经丝轻偌蛋白(neurofi1.ament1.ightprotein,Nf1.)可用于评估亨廷顿病患者的起病年龄和疾病进展程度21,22相较于血清Nf1.,脑脊液Nf1.水平可以更敏感地预测亨廷顿病的疾病进展20o四、HTT基因检测一般采用Sanger测序或毛细管电泳技术检测HTT基因1号外显子上的CAG重复次数，前者对CAG重复次数判定更为精确C不推荐采用第二代和第三代测序技术常规筛杳HTT基因。正常人CAG重复次数£26;当CAG重复次数为2735时，不会发病但传递给子代时可出现CAG重豆次数扩增，子代可能因此发病；当CAG重复次数为3639时，不完全外显，部分携带者可不发病；当CAG重复次数240时，完全外显，所有携带者均会发病23推荐意见：（1）对临床疑诊亨廷顿病患者应行HTT基因检测（I级推荐，B级证据）；（2）为明确HTT基因的CAGIg复次数,建议优先使用Sanger测序技术进行检测（11级推荐，C级证据）；（3）血清和脑脊液Nf1.水平可用于评估亨廷顿病患者的起痛年龄和疾病进展21,22,脑脊液Nf1.更为敏感20（I级推荐，A级证据）。诊断标准1 .典型临床三联征：逐渐进展的舞蹈样动作、认知障碍和精神行为异常；2 .活染色体显性遗传家族史；3 .HTT基因检测结果：CAG重复次数大于35次。推荐意见：（1）符合1和2,临床诊断亨廷顿病，进一步检测HTT基因，符合3则基因诊断确诊为亨廷顿病（I级推荐，A级证据）；（2）若未见典型临床三联征，但具有常染色体显性遗传家族史，建议行HTT基因检测，以助排除亨廷顿病诊断（I级推荐，C级证据）；（3）仅符合3,则为症状前亨廷顿病。鉴别诊断一、神经棘红细胞增多症常染色体隐性或X连锁遗传，致病基因主要彳VPS13A.XK和PANK2,临床表现与亨廷顿病类似，也表现为运动障碍、认知障碍和精神行为异常。运动障碍包括舞蹈样动作和肌张力障碍，以口面部肌张力障碍最常见24。与亨廷顿病不同之处在于，50%患者可伴有减痫和(或)周用神经病、远端肌萎缩和血清肌懒增高，且外周血涂片可见棘红细胞。二、遗传性共济失调脊髓小脑性共济失调(Spinocerebe1.1.arataxia,SCA)1、2、3、17型及齿状核-红核-苍白球变性(dentatorubro-pa11ido1.uysianatrophy,DRP1.A)呈常染色体显性遗传，临床匕常出现共济失调、震谶、肌阵率、撅痫、舞蹈样动作等表现，表型复杂24oSCAK2和3型患者，主要以进行性加重的小脑性共济失调为核心表现，典型患者易与亨廷顿病鉴别，但需注意少数患者早期可出现不自主运动而无共济失调表现，临床医生应注意进行鉴别240SCA17与亨廷顿病临床表现较为相似，若无共济失调症状时，临床上常难以鉴别，但此型患者较为罕见，国内仅见零散报道250DRP1.A可出现舞蹈样动作和认知障碍，但共济失调表现和肌阵李癫痫易与亨廷顿病区别，旦头颅影像易出现白质高信号。三、良性遗传性舞蹈病多数患者在婴儿期发病，出现舞蹈样动作，运动发育退级，行为异常，肌张力障碍，甚至肌阵挛性抽动。现已报道ADCY5、NKX2-1、PDE1.OA.GNAO1.和S1.C16A2与该病表型相关26,27四、类亨廷顿病综合征(HUntingtondiSeaSe-IikeSyndrOme,HD1.)患者有舞蹈样动作、人格改变和认知障碍等表现，易与亨廷顿病混淆28。HD1.1.起病年龄偏早，进展缓慢；HD1.2几乎只见于非洲麴人群；HD1.3目前仅在沙特阿拉伯家系中发现，极为罕见，且为常染色体隐性遗传模式。HD1.确诊需依靠基因检测。PRNP基因突变与HD1.1.表型相关,而JPH3基因的CTG三核甘酸重复扩增超过39次时可确诊HD1.2°五、获得性舞蹈症常见者如