依维莫司为晚期乳腺癌治疗.ppt
mTOR抑制剂：依维莫司为HR+晚期乳腺癌患者治疗开启新时代新药的不断面世为乳腺癌患者带来更多获益新药的不断面世为乳腺癌患者带来更多获益mBCmBC的生存时间随着治疗进展而不断延长的生存时间随着治疗进展而不断延长Figure adapted from Chia S, et al. Cancer. 2007;110(5):973-979.mBC = metastatic breast cancer.一项来自英国的统计显示，mBC患者自诊断起的生存时间不断延长 1991-2001 组组别中位生存中位生存,天天1991-1992基线4381994-1995紫杉醇，长春瑞滨4501997-1998多西紫杉醇，芳香化酶抑制剂5641999-2001卡培他滨，曲妥珠单抗667N = 2,1501.01999-20011997-19981994-19951991-19920.8Overall Survival0.60.40.20123Time, years450Cohorts 3 & 4:P .014 组组当前当前NCCNNCCN指南推荐指南推荐HR+ HR+ mmBCBC患者若无明显症状内脏转移，应使用内分泌治疗患者若无明显症状内脏转移，应使用内分泌治疗NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 2.2011.ER 和/或 PR 阳性; HER2 阴性 或 阳性（1年内）接受过内分泌治疗绝经前 绝经后有明显症状的内脏转移卵巢去势/抑制，再按绝经后给予内分泌治疗ER 和/或PR+ HER2 -bER 和/或PR+HER2 +b考虑开始化疗卵巢去势/抑制，再按绝经后给予内分泌治疗或抗雌激素治疗绝经前 绝经后有明显症状的内脏转移芳香化酶抑制剂或雌激素治疗考虑开始化疗（1年内）未接受过内分泌治疗继续内分泌治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒副反应连续3个内分泌治疗方案后无获益或出现有症状的内脏转移是否化疗试用新的内分泌治疗不论HR+mBC患者的HER2及月经状态如何，只要无明显症状的内脏转移，均应使用内分泌治疗常用内分泌药物汇总常用内分泌药物汇总内分泌治疗通过剥夺雌激素对肿瘤的影响而起作用1 选择性雌激素受体调节剂 通过与雌激素受体结合和减少雌激素与受体结合，从而阻碍雌激素起作用 代表药物 他莫西芬(Novaldex), 托瑞米芬(Fareston) 芳香化酶抑制剂 抑制雄激素转化为雌激素从而降低雌激素对肿瘤的作用 代表药物 阿那曲唑(Arimidex), 来曲唑(Femara), 依西美坦 (Aromasin) 选择性雌激素受体下调剂 通过减少有效ER数量而阻碍雌激素发挥作用 代表药物 氟维司群(Faslodex)1Bilynskyj BT. ExpOncol2010; 32(3): 190194; 2Slamon DJ, et al. N EnglJ Med 2001;344:783792; 3Vogel CL, et al. J ClinOncol2002; 20:719726; 4Miller K, et al. N EnglJ Med 2007; 357:26662676;5Geyer CE, et al.N EnglJ Med2006;356:27332743.对于对于HR+ HR+ mBCmBC患者，患者，LETLET较较TAMTAM疗效显著疗效显著Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2101-2109.0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.006121824303642485460Time, moProportion of Patients Progression-freeLetrozole (n = 453), median TTP 9.4 moTamoxifen (n = 454), median TTP 6.0 moHazard ratio = 0.72, P.0001Abbreviation: MBC, metastatic breast cancer.期待新的药物能进一步提高内分泌疗效期待新的药物能进一步提高内分泌疗效与与AIAI相比，氟维司群单药并不能相比，氟维司群单药并不能显著改善显著改善HR+ HR+ mBCmBC患者的疗效患者的疗效Trial 20 & Trial 21研究N=451+400接受过内分泌治疗（主要为TAM）的绝经后晚期乳腺癌患者EFECT研究N=693接受过非甾体类AI治疗的绝经后晚期乳腺癌患者1.Robertson JF, et al, Cancer, 2003;98; 2.Chia S, et al, J Clin Onco, 2008; 26(10);未接受过TAM治疗的患者(n=414)治疗期间不允许接受其他类型的内分泌治疗和化疗入组时间2004.6-2009.6主要研究终点：PFS次要研究终点：OS及安全性依照前期是否应用TAM分层治疗直至疾病进展疾病进展的患者可换药接受氟维司群绝经后HR+MBC(n=707)期待新的药物能进一步提高内分泌疗效期待新的药物能进一步提高内分泌疗效氟维司群联合氟维司群联合AIAI并不能并不能显著改善既往未接受过显著改善既往未接受过TAMTAM治疗的治疗的HR+ HR+ mBCmBC患者的疗效患者的疗效PI3K/PI3K/AktAkt/ /mTORmTOR通路的激活与内分泌耐药相关通路的激活与内分泌耐药相关Yue W, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;106:102-110.Abbreviations: E, estrogen; EGFR, epidermal growth factor receptor; ER, estrogen receptor; IGF-1R, insulin-like growth factor-1 receptor; mTOR, mammalian target of rapamycin. 芳香化酶抑制剂：ER+乳腺癌内分泌治疗耐药与肿瘤细胞信号传导通路的改变有关在雌激素剥夺后的在雌激素剥夺后的ER+ER+乳腺癌细胞中观乳腺癌细胞中观察到察到PI3K/AKT mTORPI3K/AKT mTOR通路活化通路活化1 11. Santen RJ, et al. Endocr Relat Cancer. 2005;12 suppl 1:S61-S73; 2. Boulay A, et al. Clin Cancer Res. 2005;11:5319-5328. ER+ER+的肿瘤细胞中观察到依维莫司和来曲的肿瘤细胞中观察到依维莫司和来曲唑具有协同作用唑具有协同作用2 2*P2 cmRANDOMIZELetrozole 2.5 mg/dayEverolimus 10 mg/dayLetrozole 2.5 mg/dayPlaceboSCREENAbbreviation: ER, estrogen receptor.依维莫司组的患者中57%Ki67表达降低 (一种细胞增殖的标记物) ，而对照组仅30%反应率反应率(CR + PR)(CR + PR)评估方法评估方法Everolimus + Everolimus + LetrozoleLetrozolen = 138n = 138Placebo + Placebo + LetrozoleLetrozolen = 132n = 132P P触诊触诊68.1%59.1%0.062*超声超声58.0%47.0%0.035*1-sided level of significance of 10%.Baselga J, et al. J Clin Oncol. 2009;27:2630-2637.Abbreviations: CR, complete response; PR, partial response.新辅助新辅助 Letrozole Everolimus的的II期临床研究期临床研究TAMRAD 方案方案随机，II期临床研究接受过AI治疗的HR+,HER2-的转移性乳腺癌患者分层因素: 原发/继发内分泌耐药原发: AI治疗时发生复发转移，或AI治疗后6个月内继发: 复发转移(6 mo) 或针对转移性病灶应用AI后出现进一步的疾病进展不允许交叉换药B : Tamoxifen 20 mg/day + Everolimus 10 mg/day (TAM + EVE) A : Tamoxifen, 20 mg/day (TAM)Bachelot T, et al. Breast Cancer Res Treat. 2010;100 suppl 1; SABCS 2010, abstract S1-6.Abbreviation: TAM, tamoxifen.14患者人群特征患者人群特征TAMn = 57TAM + EVEn = 54中位年中位年龄龄, 岁岁(范范围围)66 (42-86)62.5 (41-81)Median duration of metastatic disease, months (range)14.4 (0.7-102)13.2 (1.2-94.8)疾病状疾病状态态, n (%) 骨骨转转移移 仅仅有骨有骨转转移移 内内脏转脏转移移 3处转处转移灶移灶45 (78.9)14 (24.6)28 (49.1)16 (28.1)41 (75.9)16 (29.6)31 (57.4)13 (24.1)之前接受之前接受过过AI治治疗疗, n (%) 仅仅在在辅辅助治助治疗疗 仅仅在在转转移后治移后治疗疗 辅辅助治助治疗疗 + 转转移后治移后治疗疗20 (35.1)33 (57.9)4 (7)17 (31.5)33 (61.1)4 (7.4)之前接受之前接受过过TAM治治疗疗, n (%)24 (42.1)18 (33.3)之前接受之前接受过过化化疗疗, n (%) 辅辅助治助治疗疗 转转移后治移后治疗疗32 (56.1)15 (26.3)25 (46.3)13 (24.1)原原发发性内分泌耐性内分泌耐药药, n (%)28 (49.1)26 (49.1)继发继发性内分泌耐性内分泌耐药药, n (%)29 (50.9)27 (50.9)Bourgier， Abstract, ESMO,2011临床获益率及至疾病进展时间临床获益率及至疾病进展时间(TTP)(TTP)15临临床获获益率P = 0.045 (exploratory analysis)010203040506070TAMTAMTAM + TAM + EVEEVECBR, % of Patients (95% CI)42.1%(29.1-55.9)61.1%(46.9-74.1)至疾病进进展时间时间TAM: 4.5 monthsTAM + EVE: 8.6 monthsHR (95% CI) = 0.54 (0.36-0.81) P = 0.0021 (exploratory analysis)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34随访时间，月TTP ProbabilityTAMAt risk5754 45 39 34 28 26 25 20 19 17 14 10332144 30 24 22 16 13 1176422100TAM + EVEBourgier， Abstract, ESMO,201116总生存总生存TAM TAM + EVE At risk5754565454535352525056504450435039473747374736443238263320281622815610582310Bourgier， Abstract, ESMO,2011170.00.10.20.3
