稠环与非稠环芳烃对大鼠致癌性的定量构效关系研究.docx

背景介绍在全球各国，癌症是引起死亡的主要原因之一，也是阻碍寿命延长的关键因素。根据世卫组织62020年全球健康评估，在185个国家中，痣症成为70岁以下人群死亡的第一或第二大死因的有112个国家，第三或第四大死因的有23个国家。事实上，许多寤症死亡可归因于潜在的可改变的风险因素，如果能够对致癌物和致癌机制充分理斛，并作出有效的预防策略，就可以避免一半的肿瘤发生。倜环与非稠环芳燃(FNFAHs)是一类重要的环境有机污染物，通常含有两个或两个以上苯环，由下它们是化学致癌物中的最大类别，因此受到J'广泛关注。鉴于社会和经济方面的压力越来越大，减少动物试验并支持3R(减少、皆换、优化)原则，大规模动物试验不适合用于大量化学品致癌性的鉴定。因此，定fit构效关系(QSAR)等计算机模拟方法被视为潜在的惟性预测的咨代方法。文章亮点1 .根据产格的OECD指南，基于2D分子描述行采用遗传算法(GA)结合多元线性回归(M1.R)方法建立了FNFAHS对烽性大鼠、雄性大鼠和大鼠的致娓性QSAR模3S所有模型均通过国际广泛接受的内部和外部验证指标，并诳行应用域SD分析：2 .机理解糅确定了结构佶息(描述符)和致点性之间的详细关系,苜次应用所建立的模型预测了没有实险值的JX实外都集化合物的致癌效力.内容简介I数据来与方法本研究的主要目标之一是预测真.实外部集化合物（未经冽试的化合物）的致遍效力.对于RF、RM和R模型，式实外部集中的化合物数玳分别为142、132和124（见表I）,使用“预测可靠性指标”工具来检查每个真实外部集化合物的预测猊信度，并将其预刈质奴评价为“好”、“中等”和“坏”，其综合得分分别为3、2和1。表1FNFAlk致癌性数据集汇总Tab.1Sumnian<»fthe<arin<jpnkitydatasets<fF、FAHJi用FQSAR建模的FXFAIk数据集FNFAH*的数据缰分雄性大61雄性大鼠大尿（RF）（RM）（R）tttt334352训练集化合物个数（Ml）253340测试集化合物个数（NZ）8IOIl友实外部提化合物个数（NMer）1421321242结果与讨论2.1 化学多样性分析一般而言，数据集中化合物结构多样性越高，模型应用范用越广泛，如图1所示，所有测试集、真实外部集化合物与训练集化合物共享相似的化学空间,说明本文建立的模型具有广泛的AD.2.2 ENPAHs对大鼠致痛性的QSAR模型根据OECD的QSAR骁证指两，针对3个诙鹿终点分别诳行了QSAR建模，2.2.1 雌性大取（RF）QSAR模型根据变最正要性图（VIP）（图2a）,帙型中最亚要的描述符（VIP分数小1。）是nFG12Ring,MATS6v和MATS5m.次要的描述符（VIP分数V1.o）是nAtomP和minsCH3.同样,从我荷图（图3a）可以看出，nFGI2RingMATS6vfllMATS5m为线性大鼠的致疵性贡献以大，因为它们粕近预测的效应值而远离坐标原点,而nAomP和mmsCH3则反之.dfuB2<*9SIYZ2uzlpibfrQ分子描述符满EYHSIV2&S1YCH弓工S分子描述符2O!-I<WIQ<¾£<3CoXg分子描述符a雄性大鼠模型;b.雄性大奴模里;c大奴模型图23个QSAK模型的变景而耍性图a.维性大鼠模R；b.雄性大阪模型;c.大网模型图33个QSAH模型的裁荷图RF模型中的描述符分为两类,第一类描述符与致痛性呈正柏关，如nFG12Ring,MATS5m和MATS6v,从定义来看，它们显然有助于增加分子的亲脂性（疏水性），因此这段描述符的优越商意味着致癌性越强.反之亦然（如图4所示）.Cl化合物63MATsAV=-4).0541PTDm-0.76化令物49MAlSSm=O.25MPTD7=4.00f化合物”MATSSm=-0.163IPTDS0.60I化合物6MATS6.=0.1451pTD*4.78n>nhDCoTVxQ化令9nk'G12RineOIPTDM,=9.40I化合物63min.<：H5.|.5OROf/.TDw=0.761化合物乂nAtomP*22tPTDIe,0.60I化令物37miuCH3>IPTD7=4.23OHHXUXgo;化合物2,nAtomP*15IPTD-5.I6fa.与雄性大奴致密性成正相关的描述符；b.与雌性大敌致密性或负相关的描述符图4描述符对卜、FA氏雌性大鼠致癌性的可能机制解徉2.2.2 雄性大鼠（RM）QSAR模型根据VlP图分析（图2b）,模鞭中呆很婴的描述符是SHAaCH和GATS5s,次要的描述符是J_D、ATSC4、ATSc3s和minaaCH.根据投荷图（图3b），SHAaCH和GATS5s对雄性大就的致癌性影响最大，这与VIP图分析的结果一致。2.23大鼠（R）QSAR模型根据VIP分析（图2c）.模型中最重要的描述符是SHaaCH和MATS5m.次要描述符是J_D、SICKnrOH,SMO3_EA（bo）和SPMAD_EA,如载荷图（图3c>所示，SHaaCH和MATS5m对大副致癌性的贡献最大，与VIP分析相符.2.4使用建立的QSAR模型填补数据空白建立QSAR铢型的主要目的之一是在没有实照值的情况下用干预测FNFAHs的致癌性.以埴补致癌性数据的空白。26与可用模型进行比较本文所建的模型严格根据OECD五项原则进行了QSAR骁证，表现出了良好的外部预测能力，并首次应用于没有实验值的真实外部集化合物的致癌性按测，这也表明所建模型可用于时新的或未经测试的FNFAUs的致痛性进行预测.3结论与晨旋致痛性是人们关注最高的尚理学终点之一,而FNFAHS是构成化学致物的最大类别，在3R原则和化学风险快速春管决策的背景下.FNFAHs的致施性预测已成为一个也要问曲-因此，我们根据严格的OECD晚则，班于简总的2D分子描述符，迸行了QSAR建模以预刈FNFAHs对哂齿动物的致癌性,使用多个统计验证标准建立和监证了3个针对雌性大网、雄性大网和大副的FNFAHs段祁性QSAR模型，机理分析清优地表明了描述符与致幅性的相关性.可以根据FNFAHS的致疵效力筛选出优先级化合物，对于监笆框架下的风险评估具有正要遨义.