免疫组学的研究进展2024.docx

免疫组学的研究进展2024摘要随着高通星测序技术、生物信息学等相关领域进展以及人类对免疫系统功能认识的逐步深入，免疫组学从附初解析B细胞受体(BCR)、T细胞受体(TCR)基因序列逐渐发展为解析和绘制宿主免疫系统和抗原的互作关系以及宿主免疫系统应答机制的全景图谱，主要包括抗原表位组学、免疫基因组学、免疫蛋白质组学、抗体组学和免疫信息学等方面的研究，并基于大量免疫学研究数据建立了ImmPort、VDJdb和IEDB等免疫学数据库，加速新抗原表位的发现和免疫应答机制等研究.免疫组学能够揭示免疫系统与疾病的关联，促进新型疫苗和免疫治疗策略开发，将有效推动个体化医疗和精准药物治疗。近年免疫组与暴露组等的整合以及与人工智能的融合将对全面理解免疫系统对环境因素的响应和调节.机制、解析疾病发生和发展的分子机制产生重大影响.免疫组(immunome)是宿主免疫系统与抗原的互作关系以及宿主免疫系统应答机制的全景图谱，包括免疫系统的识别对象、识别受体以及参与免疫应答过程的其他分子。免疫组学(immunomics)是研究免疫组的学科，通过基因组学、蛋白组学和免疫信息学等手段解析宿主免疫系统识别的抗原、生理或病理条件下宿主免疫系统的组成特点，研究抗原刺激后宿主免疫细胞和分子的变化及其变化机制，进而揭示宿主免疫系统与抗原的互作关系及应答机制C免疫组学解析免疫系统识别的抗原表位，对疫苗研发具有重要指导作用；同时，免疫组学揭示免疫系统成员在疾病发生、发展中的作用，为疾病预防、诊断或治疗提供新耙点或新策略，促进精准医疗发展。1免疫组学的研究历史免疫组和免疫组学的概念最早在1999年由PEDERSON在奥斯陆举行的第六届自身抗体和自身免疫国际研讨会中提出。当时认为免疫组是人体内所有重排后的抗体、B细胞受体(Bcellreceptor,BCR)、T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)的基因序列，而免疫组学是解读BCR.TCRDNA或mRN杼列而形成的学科。随着免疫学和其他生物学技术的发展，免疫蛆、免疫组学的概念也在不断补充和完善C2002年、2003年，陆续有学者将免疫系统识别的送白质肽段等抗原纳入免疫组。而针对免唆系统本身，免疫蛆不再局限于BCR、TCR基因序列，其他免疫受体基因序列也被纳入了免疫组。此时，免疫组学扩展为对免疫系统识别对象的研究，对TCR、BCR和其他免疫受体基因序列和分子功能的研究。2004年，美国国家过敏和传染病研究所(NationalInstitUteSofAllergyandInfectiousDiseases,NIAID)牵头启动"大型表位探索项目”，并建立了免疫表位数据库(ImmUneEpit。PeDatabase,IEDB),将已知的抗原表位及其识别受体纳入数据库。随后，参与免疫应答过程的关键分子，如主要组织相容性抗原等，也陆续被纳入免疫组学研究。这一阶段，免疫组学研究不再时限于对某一抗原对象、某一受体序列的研究,而是深入对宿主免疫系统与抗原识别关系以及识别后应答机制的探索。2010年，NlAID建立的“人类免疫学项目联盟(HUmanImnnlnOlogyProjectConsortium,HlPC)”计划是更为全面的免疫组学研究计划，旨在生成大量跨中心和跨检测数据以描述不同人群在生理、病理或其他特定抗原剌激下的免疫系统组成C利用转录组学、蛋白质组学、代谢组学和免疫信息学等揭示新的免疫系统组成与其他生物系统的联系，解析新的免疫分子和应答途径，并建立不同人群疫苗安全性的预测体系和快速的疫苗生产及接种方案，提供全面的人类免疫系统组成及其识别的抗原和应答以及调控机制。2015年,WAYNEKOFF等牵头启动了人类疫苗计划(HUmanVaccincsProject,HVP),旨在解码人类免疫基因组，包括异质人群中的固有和适应性免疫受体库，以及相关的人类抗原组(感染细胞或肿瘤细胞中的抗原),井阐明抗原具备免疫原性的内在机制，如抗原如何诱导持久旦具有临床疗效的免疫应答，最终确定可刺激产生和维持效应性T细胞应答的免疫接种策略等。后来HVP更名为人类免疫组计划(HumanImmunomeProject,HIP)o2022年，HIP召开了人类免疫组学人工智能(artificialintelligence,Al)峰会，旨在绘制人类健康的F一个前沿:开发人类免疫蛆学的首个AI模型。峰会后，还将在全球范围内举办一系列会议以完善战略计划，Al将加速免疫蛆学发展。我国吴玉堂教授带领团队建立r病毒表位数据库、超型数据库，截至2022年3月，已发明11种基于大数据的AI新方法，实现了在表位水平对病毒抗原的快拆、能装、可调，推动了免废组学发展。2免疫组的组成免疫组包括免疫系统的识别对象，如非己抗原、自身抗原、病原体相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PMP)和损伤相关分子模式(damage-associatedmOIeeUIarPattern,DAMP)等，免疫系统的识别受体，如BCKTCR和模式识别受体(patternrecognitionreceptor,PRR)等,以及参与免疫应答过程的其他分子，如MHC编码的分子等。免疫组是宿主免疫系统和抗原的互作关系以及宿主免疫系统应答机制的全景图谱，目前较为完善的是PAMP、DAMP与PRR的互作图谱，如PAMP中肽聚糖(peptidoglycan,PGN)被PRR中的TOlI样受体2(Toll-likereceptor2,T1.R2)识别,脂多糖(HPOPOIySaCCharide,1.PS)被T1.R4识别等，DAMP中高迁移率族蛋白Bl(highmobilitygroupbox1protein,HMGBl)和热休克蛋白60(heatshockprotein60,HSP60)均被T1.R2识别等。T1.R等PRR下游信号转导机制已得到较为深入的研究。巨细胞病毒和新型冠状病毒感染等感染性疾病、1型糖尿病和自身免疫性肝病等自身免疫性疾病中，被识别的病原体表位和自身反应性的TCR、BCR(或抗体)已陆续被发现。3免疫组学的研究内容3.1 抗原表位组学抗原表位组学是利用肽库、四聚体染色、抗体库等鉴定TCR或抗体识别的抗原表位，并研究抗原表位功能，绘制功能性抗原表位图谱。基于对抗原表位结构和功能的研究，设计和研发免疫治疗药物或疫苗用于治疗或预防相关疾病。同时，研究抗原表位与抗体的互作机制对治疗性抗体的人源化改造、亲和力提高、稳定性改造等具有重要意义。肿和免疫组学研究中，利用重组cDNA表达文库血清学分析(serologicalanalysisofrecombinantcDNexpressionlibraries,SEREX)、血清学蛋白质组分析(serologicalproteomeanalysis,SERPA)等技术对肿痂抗原表位进行箭选和鉴定，为肿瘤疫苗研发奠定基础。3.2 免疫基因组学免疫基因组学是通过高通量测序技术，解析人类免疫系统的基因序列，揭示免疫系统的遗传多样性和个体差异。免疫基因组学的研究内容包括免疫相关基因鉴定及功能注释、免疫相关基因多态性与疾病易感性的关联、免疫相关基因表达的调控机制等。免疫基因组学研究对理解免疫系统进化和功能、揭示免疫相关疾病遗传机制以及实现个体化医疗具彳重要意义。免疫基因组学为免疫学、遗传学和生物信息学等学科交叉应用提供了新的研究方向和机会，将促进人类免疫健康和疾病治疗。3.3 免疫蛋白质组学免疫蛋白质组学主要研究免疫系统中的蛋臼组成、结构和功能等，利用高通量技术和生物信息学分析方法系统性研究免疫系统中的蛋白表达、修饰、相互作用及其在免疫应答和疾病发展中的作用。通过分析免疫系统中浅白表达和修饰变化揭示免疫应答和调控机制，发现免疫相关疾病的特异性标志物，为预防和治疗免疫相关性疾病提供理论基础，为疾病早期诊断、预后评估和治疗等提供依据。3.4 免疫细胞组学免疫细胞组学基于单细胞测序技术、流式细胞术和功能实验等解析生理或病理条件下个体免疫细胞组成，并分析各类免疫细胞表型特征和功能特点以及细胞间相互作用。免疫细胞在疾病发展和治疗过程中会发生动态变化,利用免疫细胞组学相关技术监测免疫细胞变化，找到疾病预后相关免疫细胞业群，可为疾病诊断和治疗提供重要依据，促进个性化免疫治疗发展。3.5 抗体组学抗体组学是通过基因工程抗体技术体外建立大规模抗体库（如噬菌体抗体阵、酵母细胞抗体库、核糖体抗体库等），结合生物信息学等高通财筛选，优化可用于研究、诊断或治疗的抗体。近年来高通盘单细胞BCR测序技术发展迅猛，结合单细胞BCR测序技术可对分选的每个抗原特异性B细胞功能状态进行评估，获取单个B细胞VDJ序列，得到抗体轻重链的天然配对信息，提高高亲和力中和抗体的筛选效率和成功率，加快全人源抗体药物研发。3.6 免疫信息学将计算机科学和生物学中的信息学方法用于免疫学研究，利用计算机算法、统计学和数学模型分析和解释免疫系统中的大量数据，以揭示免疫系统的结构、功能和调控机制。免疫蛆学研究产生了大量数据，为了更好地利用已有数据资源，研究人员基于免疫信息学建立r免疫组学相关数据库。这些数据库整合了来自不同研究团队的数据，包括抗原表位组学、免疫基因组学和抗体组学等数据，为其他研究人员提供r数据资源和分析工具，进一步促进了免疫组学发展。免疫信息学既是免疫组学研究的重要内容，也是进行免疫组学研究的重要手段。4免疫信息学相关数据库4.1 ImmPort数据库ImmPort(https：/www.imm-port.org/home)由美国国立卫生研究院资助，北卡罗来纳州立大学和密歇根大学等合作机构共同建M和维护，包括人类和动物免疫学研究的大规模数据集、临床试验数据、基因表达数据、免疫细胞表型数据以及免疫学相关生物标志物等。除数据存储和共享外，ImmPort还提供了一系列分析工具和资源，包括免液学数据标准化和注释、数据挖掘和分析工具、统计学方法和模型等，这些工具和资源有助于研究人员从大规模免疫学数据中提取有意义的信息，并进行更深入的研究和分析。4.2 VDJdb数据库VDJdb(https：/4.3 IEDB数据库IEDB(https:WwW.iedb.org/)收集整理了抗原表位、免疫应答相关数据，包括抗原表位、抗原-抗体相互作用，免疫识别等信息。其在线分析工具可用于抗原表位预测、评估表位与受体的结合强度等。其他抗原表位数据库BlMAS、YFPEITHkNetMHC-4.0、NetMHCpan-4.1等也可用于抗原表位预测.4.4 InnateDB数据库InnateDB(https：/www.innatedb.ca/index.jsp)用于存储、检索和分析与先天免疫系统相关的基因、蛋白、信号通路和相互作用信息，提供了丰富的注秣、交互信息和可视化的互作网络图，帮助研究人员鉴定和分析先天免疫系统中的重要调控因子和信号通路。4.5 ImmGen数据库ImmGen(https：/www.immgen.org/)收集整理了大量:免疫系统相关基因表达数据，包括多个免疫细胞类型和亚群，如T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等，并提供了多种数据分析和可视化工具(包括差异表达分析、聚类分析、基因共表达网络和基因调控网络等)，有助于研究人员了解不同免疫细胞类型的功能和谢控网络。4.6 AneleFreqUenCyNet数据库AlleleFrequencyNetDatabase(http:/www.alle-l