氨茶碱注射液、氨茶碱氯化钠注射液和注射用氨茶碱说明书修订要求.docx

附件氨茶碱注射液、氨茶碱氯化钠注射液和注射用氨茶碱说明书修订要求一、增加以下警示语本品在体内释放出茶碱并产生药理作用，茶碱在血清中的治疗浓度与发生毒性反应的浓度接近。某些生理条件、基础疾病、合并用药等因素可能降低血清茶碱清除率，增加毒性反应的发生风险，具有此类风险因素的患者应当慎用本品，如需使用应减少剂量，并监测茶碱血清浓度。快速性心律失常、高血压控制不良、心肌缺血、有癫痫或癫痫样发作病史等的患者慎用本品（详见【注意事项】【儿童用药】【老年用药】【药物相互作用】等）。二、【不良反应】项应包含以下内容：上市后监测发现氨茶碱注射剂有以下不良反应（发生率未知）：消化系统：恶心、呕吐、胃不适、腹痛、腹胀、腹泻、腹部不适、口干、反酸、打嗝、暧气、烧心、食欲不振、胃肠道出血、肝功能异常心脏及血管：心悸、心律失常（如窦性心动过速、室上性心动过速、心房颤动、室性早搏、心脏停搏）、心前区不适、口唇紫缗、血压升高、血压降低、面部潮红、面色苍白、静脉炎神经及精神：头晕、头痛、震颤、抽搐、麻木、锥体外系反应、语言障碍、嗜睡、失眠、意识模糊、意识丧失、惊厥、藏痫或癫痫样发作、烦躁、兴奋、易激惹、情绪不稳定、谗妄、幻觉、焦虑全身性反应：寒战、发热、乏力、过敏反应、过软样反应、过敏性休克皮肤及皮下组织：皮疹（如尊麻疹、红斑疹、丘疹）、瘙痒、多汗、皮肤发红呼吸系统：胸闷、呼吸困难、呼吸急促、气喘、咳嗽泌尿系统：排尿困难、尿潴留、多尿其他：高血糖症、低钾血症、电解质紊乱、视物模糊、视力异常、注射部位疼痛、局部红肿、耳鸣三、【禁忌】项应包含以下内容：对氨茶碱、茶碱及本品中任何其他成份（包括乙二胺）过敏者禁用。四、【注意事项】项应当包含以下内容：1 .本品在体内释放出茶碱并产生药理作用，茶碱在血清中的治疗浓度与发生毒性反应的浓度接近。一般来说，将平均血清茶碱浓度保持在10至15gml之间，将最大限度降低严重不良事件发生风险，同时实现药物更多的治疗获益。临床用药应根据患者情况制定个性化给药方案，应用时控制输注速度，定期监测血清茶碱浓度，以保证最大疗效而不发生血药浓度过高的危险。一旦出现茶碱中毒症状应当停止用药，并及时采取相应的救治措施（见药物过量）。2 .I岁以下儿童、老年人、急性肺水肿、充血性心力衰竭、肺心病、发热（239°C持续24小时以上,或温度低于39持续更长时间）、甲状腺功能减退、肝病（如肝硬化、急性肝炎）、脓毒症伴多器官衰竭、休克、戒烟等风险因素可能降低茶碱清除率（见药代动力学）。对于存在上述风险因素的患者应慎用本品；如需使用，应当注意减少药量，降低输注速度，并监测茶碱血清浓度。3 .茶碱进入血液循环后与血浆蛋白结合，游离的茶碱主要分布于体液中，体脂中也有少量分布。茶碱分布容积的增加主要是由血浆蛋白结合的减少造成，且主要发生于早产儿、肝硬化患者、酸血症、老年人和妊娠晚期妇女中。对于低血浆蛋白结合率患者,使用本品需谨慎，应当监测血清茶碱浓度并调整剂量，推荐血清茶碱浓度控制在6-12gml范围内。4 .茶碱可致心律失常和（或）使原有的心律失常加重，快速性心律失常患者慎用本品，如需使用，应当密切监测患者心率或节律的任何改变。5 .高血压控制不良、心肌缺血、有癫痫或施痫样发作病史、非活动性消化道溃疡患者慎用本品。6 .本品不宜静脉推注，应缓慢静脉输注。本品不应与其他药物在输液器中混合使用。联合用药时，两组药物之间应当规范冲管或更换输液管。7 .茶碱可与多种药物发生相互作用（见药物相互作用）。合并使用与茶碱存在相互作用的药品需谨慎，应当考虑调整氨茶碱用药剂量及监测茶碱血清浓度。五、【儿童用药】项修订为：新生儿茶碱清除率非常低，不宜使用本品。由于1岁以下儿童的茶碱代谢途径尚未成熟，应当慎用本品；如需使用，应当谨慎选择剂量并严格监测茶碱血清浓度。茶碱清除率在新生儿至青少年这一年龄范围内的变化很大（见药代动力学），所以在为儿童选择用药剂量和静脉输注速度时应当非常谨慎。六、【老年用药】项修订为：老年患者在接受茶碱治疗后比年轻患者更易出现毒性反应。60岁以上患者茶碱清除率降低（见药代动力学），导致在推荐剂量下茶碱血清浓度升高。老年人的蛋白结合率可能会降低，导致具有药理活性的游离茶碱的浓度占总茶碱浓度的比例增大。8 0岁以上老年患者慎用本品，如需使用，应当减少剂量，并监测茶碱血清浓度。七、【孕妇及哺乳期妇女用药】项修订为：尚未对孕妇开展充足且对照良好的研究。本品可通过胎盘屏障，也能分泌入乳汁，可能在哺乳期引起婴儿轻微的不良反应。除非母体茶碱血清浓度达到中毒浓度，通常婴儿产生严重不良反应的可能性很小。孕妇、产妇及哺乳期妇女慎用本品。八、【药物相互作用】项应包含以下内容：下表列出了可能与茶碱产生具有临床意义的药效学或药代动力学相互作用的药物，尚未列入的不代表其与茶碱不会发生相互作用。表可能与茶*发生具有一床意义的相互作用的药物药物相互作用的类型购腺借茶碱阻断服件受体，可能衡要史高剂r的藤件才能达到预期效果。酒精单次大剂瘠酒精TmlAg或士忌可增加30%在长达24小时内降低茶碱消除率。别噪醉在别嚓解剂盘N600mg天时降低茶增加25%减清除率。氨科米特通过降低微粒体梅活性增加茶城消降低25%除率.卡q西平与熨包米特类似.降低30%两咪替丁通过抑制细胞色素P45（1A2降低茶增加70%减清除率.环丙沙星与西咪昔丁类似.增加40%克拉霉素与红卷素类似，增加25%地西泮紫：氨&类均物可增加中枢神经系可能35要给予更高剂量的地西统腺甘（一种覆效的中枢神经系统抑济才能达到所需的铀部水平e制剂）的浓度,而茶麻可阻断腺普受停用茶城而不减少地西洋剂量体，可能会导致呼吸抑制.双破仑通过抑制轻基化和脱甲基化作用来降低茶碱清除率.增加50%依诺沙星与西味普丁类似.增加300%麻黄减中枢神经系统协同效应.增加恶心、神经过敏和失眠症的发作频率。红霉素红毒素代谢物可通过抑制细胞色素增加35%.红格索稔态血清浓度P4503A3来降低茶碱清除率。的降低塘类似。雌激微含绘激素的口服避孕药会以剂量依增加30%梭性方式降低茶碱清除率。黄体IW对茶碱消除率的影响尚未知.班西泮与地西泮类似.与地西泮类似.就伏沙明与西味替丁类似.与西味皆丁类似.氟烷<halothane)械烷可使心肌时儿茶咐胺敏感,茶碱增加空性心律失常风险.可增强内源性儿茶酚胺的糅放.干扰素.StillAa-A降低茶碱清除率.增加1%异丙肾上腺素(静脉注射)增和茶碱消除率，降低20%氮胺胴药理学相互作用可能会降低茶碱冰蜘发作阈值,锂茶碱可增M肾脏的锂清除率。达到血清治疗浓度所需的锂剂盘平均增加60%.劳拉西泮与地西泮类似。与地西泮类似。史甲咪吟(MTX)降低茶城清除率。给予低剂加MTX后增加20%,给予更高剂IftMTX后的效果更强.美西津与双破仑类似.增加80%味达哇仑与地西泮类似.与地西泮类似.莫南西陈增加茶碱的消除率.降低25%泮玲涣住茶碳可拮抗非去极化神经肌肉Hl滞可能高要给予更高剂量的泮悔效应：这可能是由璜酸二函的的抑制泡饯才前达到神羟肌肉阻滞效作用所致.果.己胴可可破降低茶碱消除率，增和30%米巴比妥与第的米特类似。同时给予茉巴比妥两周后降低25%.笨妥英装妥英通过墙初微粒体睥的活性来血清中的茶琳和笨妥英浓度会增加茶轴清除率。茶缄可降低不妥英的吸收.降低约40%。普罗帕耐降低茶碱清除率及药理学相互作用.增加4o%.a阻滞效果可能会降低茶碱的功效.普莱洛尔与西味林丁类似及药理学相互作用.增加100%.伤阻滞效果可能会降低茶碱的功效.利福平通过增强细胞色素P45OIA2和3A3的活性来增加茶碱消除率。降低2(Mo%SuIGnpyrazone通过增覆脱甲基化和胫然化作用来增加茶碱的消除率。降低茶碱肾消除率.降低20%Tacrine与西咪与丁类似,还会增加茶城皆清除率增加90%ThiabciKliizole降低茶减清除率。增加190%嘎虱匹定降低茶碱消除率。增加60%Trolcandomycin与红霞素类似.根据Troleandomycin剂量:增加33-l(X)%维拉帕米与双破仑类似.增加20%“时茶城稳态浓度的平均效应或药物相互作用的其他(&床效应.个别患者的血清茶城浓度变化UJ能大于所列数值。九、【药物过量】项应当包括以下内容：茶碱过量的时间和模式显著影响其毒性的临床表现，治疗方法和结果。常见的表现有两种：1 .急性过量，即输注过量或维持过高的输注速度不超过24小时；2 .慢性过量，即维持过高的输注速度超过24小时。一般来说，急性过量的患者比慢性过量的患者出现癫痫发作的可能性更小，除非血清茶碱浓度峰值大于10()gml0慢性过量用药后，当血清茶碱浓度大于30gml时，可能发生全身性癫痫发作，危及生命的心律失常和死亡。慢性过量用药后的毒性严重程度与患者的年龄相关程度高于茶碱浓度，大于60岁的患者在慢性过量用药后发生严重毒性和死亡的可能性最高。先前存在或并发的疾病也可显著增加患者对特定毒性表现的易感性，例如，与没有基础疾病的患者相比，神经系统疾病患者癫痫发作的风险增加，心脏病患者在给定的血清茶碱浓度下发生心律失常的风险增加。根据过量用药的情况，下表列出了口服茶碱过量后报告的毒性表现及频率。«体征的屐赫率症状/体征急性过址（限次大剂房用药）慢性过量（多次过Iit用药）研究I(n=157>研究2(n=14)研究I(n=92)研究,2(n=IO2>无症状NRHONR6竹阂道呕吐73933()61腹痛NR*21NR*12腹汨NR松ONR*14呕血NR叱ONR*2代谢,其他低钾血症85794443高血助98NR"18NR"酸/域素乱342195横纹肌溶解NR*7NR*O心血管塞性心动过速I(X)8610062其他室上性心动过速2211214室性早搏3211019心厉幽动或扑动INRM12NR"多源性房性心动过速ONR"2NRn血流动力学不稳定的71440O室性心律失常低血压/休克NR”21NR*8神经系统紧张NR*64NR松21靛颤38291614定向障碍NR*7NR*Il德痫发作514145处321104*这些数据来自国外两项研究，其中患者血清茶做浓哎30gm1.第项研究（研究#1-ShanOn.AnnInternMed1993;119:1161-67）前l性收集了249例