补骨脂素药理作用及肝毒性机制的研究进展.docx

摘要：补骨脂素是源于补骨脂PSoraleaCOryIifolia的香豆素成分，具有抗骨质疏松、神经保护、抗肿瘤、雌激素样、抗炎等多重药理作用，有着良好的临床应用潜力。随着对补骨脂用药安全问题的不断关注，近年来关于补骨脂素的肝脏毒性研究也逐渐增多。通过查阅近20年国内外相关文献，对补骨脂素的药理作用和肝毒性研究概况进行整理和总结，为补骨脂素的进一步研究和临床应用提供参考。补骨脂是豆科植物补骨脂PSOraIeaeorylifolia1.的干燥成熟果实，具有补肾助阳、纳气平喘、温脾止泻等功效，是青娥丸、壮骨关节丸等经典方剂的重要组成药物1。补骨脂素是源于补骨脂中的吠喃香豆素类化合物，也广泛存在于北沙参、防风和独活等中药中2-4,具有抗肿瘤、神经保护、抗炎、抗氧化等药理活性，可用于治疗类风湿性关节炎、白血病、阿尔茨海默病等疾病。补骨脂和含补骨脂的成方制剂用药过程中产生的肝毒性引发了学者对于补骨脂中毒性成分的关注。补骨脂素含量是补骨脂药材质量控制的限定标准，也是补骨脂水煎液体内吸收的主要活性成分，目前已被证实补骨脂素在长期、大剂量给药情况下可引起大鼠、斑马鱼等动物严重肝损伤。本文对近20年来补骨脂素的药理作用和肝毒性探究进行系统综述，以期为补骨脂素后续研究和临床用药安全提供参考。1补骨脂素的药理作用及机制1.1抗骨质疏松骨髓间充质干细胞(bonemesenchymalstemcells,BMSCs)是具有增殖和多向分化能力的多潜能干细胞，受相关细胞激素、生长因子和细胞因子调控，可诱导分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞和其他组织细胞5。当BMSCS成脂分化能力大于成骨分化时，体内骨形成量降低，形成骨吸收大于骨形成的代谢失衡状态，进一步诱发骨质疏松6。补骨脂素能够通过影响骨代谢相关通路，在促进成骨细胞增殖、分化和抑制破骨细胞增殖方面进行骨稳态调控。其中，作用于骨形成相关信号途径有BMP-Smads、Wnt-catenin、核因子B(nuclearfactorkappa-B,NF-B)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-actiVatedproteinkinase,MAPK)>Hedgehog和雌激素信号通路；抑制骨吸收相关信号通路包括丝苏氨酸蛋白激酶(serine-threonineproteinkinase,AKT)>激活蛋白-1(activatorprotein-1,AP-1)、OPG/RANK1./RANK和雌激素通路。除直接作用外，补骨脂素还可通过作用于白细胞介素(interleukin-l,I1.-l)信号通路来抑制炎症反应引起的骨病变，见表1。*1朴育脂索抗骨质疏松的作用及机制Table1AndssteoporosiseffectandmechanismofpsoralenftMCSF+RANK1.诔导的BMSG神制破鞠的形成破骨分化他MlA诱导的大网关节炎附埴强软件基质的合庶抗炎I1.IB送号的大RM间盘退支机炎、地辱椎向效退变«5Pg-1.PS诱导的小鼠牙周炎模3!我少横5!小鼠牙槽骨去失、抗炎促i三CWT细电中CM*CD25'TrepThl7?雳向CDrCD257喀发展、投联CWT细庖的ROat、11J7和TNFp的表达作用FAKT和AFl途存、抑制MSSF联合RANK1.携号的TRACPil活性、砌酸化Cgn的表达和核移位抵制滑Ift细胞分泌的MMPs和I1.s的表达、下调ttt½ECM的产生通过I1.lB信号通路上调CoeaI和牧骨细息聚集Si日婢久血的表达,下调炎症因子ADAMTS5和C0X2的强白表达剂量相关性降低THIM细胞炎S：因子1.8、1.-l的爵旗增强牙周膜细胞hPD1.Cs细胞的A1.P活性、上调RUNX2、D1.X5和OPN的表达17受试对象药理作用作用机制人胎皮骨细胞hF0BU9促IS或甘生到8箱通过ERK小(ApK、JNKMAPK、P讼MAPKWNF<B途/就编患内BMPW表达.法9成牺隐标志性版白金AIP激活7JIii预行或触胞飕成#女分化成热增强成套相关因于JGK人Qswnt和Hma?的基因表达、促注骨耳素和I也R原的分汰增丽磅嬲础克注超触沉随型哨Sfti8凰代小鼠桢骨成骨细18触成ras分化螭作用JBMP苗号途径Hl成形Bifi因子CoU、小、OC和加的基因表达9大金领骨成骨缠用抑制破骨组费分化或热作用JOPGRANK1.RANK信号通路,上调骨保护素OPG.下调RANH的mRNA就IO大鼠头击骨或钳8跑抻制成例幅曷亡上*Bd2抗料亡蛋白家族中Bid、Bct25Wft½.抑蛾行词亡缎It如爵oase9的表达11BMSCs晨亮BMsG细8活性、促迸通过升制皿788表达来兄向上调wr2的mRNA水平JeJDOmix、W的mRNA其成aHt够白制介号HedohM信号通籍上调SMGM的mRNA及蛋白表达.下调Ptchl的mRNA及蛋白¾促JS成骨分化、抻W成丽分化提岛"'成人加皿信号通癌中成骨分化关健调控出千即蛭和OCN蛋白表达：抑制盅后分化关健转录因子CEBPf和PPAR-T版日表达1213M去卵巢大Sl骨质地松根5?粒骨质埴松摄fl清中E2水平和般骨ER水平、降长骨组妲中ZW7、AFa的基因表达15RANK1.借号的RAWH7破骨艇破骨组电七成、降娃溶骨培的度S索受体EKfl表达、降低I1.lTR的表达而掷物11.17侑号传导MGR里18人巨ISia胞集落“I*因子MIA-IHZJR钠1.PS-JfeBMP-2jifl人骨形密友生或白2A1.P-MftWSWBdOBSiafi济巴«-2Shh-ft«e«fGbI-转录因指窗门1PR-y-过a化物雄也发体YERP蜻*1受体01130»-抗Ii石酸酸件鼻酸修MMPA基质金SlaiflEeM现也外基战CoDaHK皎原l8X-2-环氯化物乘2D55is疏依夫InM会5OPN-Ir检量白M-CSFrecombma11!humanmacrophageCCkOysnmlanngeCtorOAsodumu>dccetate1.PS-hpopol'S3cchandeBIP2-reccmbuuuhumanbooemocphogenet>cprotein-2A1.P-alkalme曲闻IauSeBcl-2-B-ceilh11homa-2Shh-SoaCbedgd×>gGiiIoDBWSoC询edOoCOgeQehomok>glPPAR-piscmcprohfentcr-activatcd11c<p<crER<5tron11cq>tcrTRACP-tartancadPIXKPlUrtaSeMMPS-OHtnXmealkproteinasesEGtemxeDularmimxC<i2al<oUamtpe11Ajha1CCK2-cydoc,Bena9e-2IKJC5-dtslshomeobx5OPN-oeopcnn1.2 神经保护阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，发病机制暂不明确，主要病理表现为B淀粉样蛋白(p-amyloidprotein,A)沉积引发老年斑、TaU蛋白过度磷酸化引发神经纤维缠结。补骨脂素对阿尔茨海默病引发的神经损伤有很好的保护作用，可从抑制A的形成、抗炎、抑制神经细胞凋亡和抗氧化应激等方面发挥治疗作用。补骨脂素能够通过ER介导磷酸化的细胞外调节蛋白激酶(p-ERK)信号通路下调淀粉样前体蛋白、分泌酶的蛋白表达，减少A的形成和异常沉积122；以竞争的方式剂量相关性抑制乙酰胆碱酶活性，破坏酶与A肽的相互作用，抑制阿尔茨海默病形成23；抑制炎症因子I1.-6、病-邛、TNF-和COX-2的mRNA表达，减缓Al-42诱导的神经炎症损伤；通过MAPK信号通路调控凋亡调节因子Bcl-2/Bax的表达，抑制线粒体中CytochromeC的转出，降低CaSPaS6-3、CaSPaSe-9表达水平，抑制神经细胞凋亡24；提高去卵巢痴呆大鼠脑组覆海马区超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)氧化酶活性，降低丙二醛(malonaldeehyde,MDA)含量，减少氧化应激引起的神经元损伤，提高认知能力25。1.3 抗肿瘤补骨脂素具有良好的抗肿瘤作用，能够体外抑制乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、白血病等肿瘤细胞，作用机制与抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞转移、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管内皮生成、逆转多药耐药多个环节密切相关。近年来，脂质-聚合物杂化纳米颗粒作为药物载体与补骨脂素的结合应用，也从靶向给药治疗和逆转多药耐药方面提高了补骨脂素的抗肿瘤效果26-28。补骨脂素的抗肿瘤作用及机制见表2。*2补骨质素的抗肿病作用及机制Table2Anrbmmoreffectand11R<hanisnofpsoralen作用机制作用途传二献抑制肿瘤细胞堰殖透仔细胞增殖周期因滞于G，G、SM期.抑制DNA与正门质的合成29-32剂量时间相关性下峭增殖细胞核抗原3E臼表达.抑制雄激素受体/WmRNA和蛋白水平33提高Sl酸化<atenin的水平,抑制总BYatenln及其下希犯向Fral的表达，因控WntBcamm34通路逆转多药耐药提高细胞内布扑异构WHiamRNA和蛋白表达，增加化疗药物对其作用死点35下谡谷胱甘肽转移efX基因和蛋白表达，抑制M-kB活性36通过PPARWP53通路减少细胞外泌体的形成和分泌，抑制转移耐药相关基因Mdr-I和外排蛋37-39白P-gp的表达，逆转药物耐药上调mR-l%a5p表达、卜IflHOXB7-HER2信号轴.连然顺便耐药40请马肿痛细胞招亡剂量相关性上调CaSPaSe*3和抑癌基因253活性：F弱抑闷亡基因Bcl2蛋白表达30、41耨续诱发内质网应，反应，引起内质网扩张和功能紊乱42引起细胞骨架般白F-actin解聚，进而携导细胞凋亡43抑制肿病细胞转移降低波%蛋白和5J4mRNA表达，抑MNF-KB介导的上皮-间质转化抑制细胞迁移44抗肿jil管生成剂量相关性地加内皮<M&内Gar浓度，诱导内皮细胞网广45SMA-f«UH0)X11SN!-smood>muscleactm1.4 抗炎补骨脂素具有抗炎作用，在类风湿性关节炎、牙周炎、气道炎症和神经炎症模型中均得到验证，抗炎作用与抑制炎症因子的合成、分泌密切相关。张引红等46利用类风湿性关节炎小鼠模型探究发现，补骨脂素可显著减少病变处炎性细胞的浸润，减轻足踝的肿胀程度，抑制CD4+细胞向ThI细胞分化，减少I1.-6、I1.-l,TNF-(X等炎症因子释放。DU等47也证实了补骨脂素可通过降低肺部前白细胞介素-l(pro-interleukin-l,pro-I1.-1)和转化生长因子l(transforminggrowthfactor-1,TGF-l)的表达，抑制博莱霉素(bleomycin,B1.M)刺激引起的小鼠肺实质性炎症，降低炎症性级联反应或呼吸功能障碍。体外细胞实验发现48,补骨脂素可显著抑制Th2细胞分化关键转录因子GATA结合蛋白3的表达，降低Th2型炎症因子I1.-4、I1.-5和I1.-13的mRNA水平，改善肺组织的炎性浸润和黏液分泌,缓解哮喘大鼠的高反应性和气道炎症。此外,补骨脂素对人牙周膜细胞49、RAW264.7细胞50、THP-I细胞21中炎症因子分泌也有很好的抑制作用。1.5 雌激素样作用植物雌激素是存在于植物体中的杂环多酚类化合物，同内源性